惡性腫瘤家族史與鼻咽癌預后的關系*

張相國梁思賢韓非黃菊紅徐曉南王教成鐘麗君

·臨床研究與應用·

惡性腫瘤家族史與鼻咽癌預后的關系*

張相國①梁思賢①韓非②黃菊紅①徐曉南①王教成①鐘麗君①

目的：探討惡性腫瘤家族史與鼻咽癌患者的臨床特征及預后的關系。方法：回顧性分析2009年1月至2013年12月汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院89例具有惡性腫瘤家族史及388例無惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者臨床特征及預后資料。結果：惡性腫瘤家族史組與無惡性腫瘤家族史組鼻咽癌病例相比較，性別、年齡、TNM分期、病理類型、放療前Hb、放療方式間差異無統計學意義（P＞0.05）。惡性腫瘤家族史組患者3年總生存時間（overall survival，OS）較無惡性腫瘤家族史組長，分別為91.6%、85.5%，兩組間差異無統計學意義（P=0.211）。單因素、多因素分析顯示，T分期、N分期及TNM分期是鼻咽癌患者OS、無進展生存期（progression-free survival，PFS）、無遠處轉移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS）的重要影響因素（P＜0.05）。然而惡性腫瘤家族史及鼻咽癌家族史對鼻咽癌3年OS、PFS、無局部復發生存期（locoregional relapse-free survival，LRFS）、DMFS差異均無統計學意義（P＞0.05）。結論：惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者3年OS較無惡性腫瘤家族史組長，但兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。T分期、N分期越晚的鼻咽癌患者預后不佳。惡性腫瘤家族史對鼻咽癌的預后無統計學意義。

惡性腫瘤家族史 鼻咽癌 臨床特征 生存分析 預后

鼻咽癌是來源于鼻咽黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，具有獨特的流行病學特點及生物學特性，其中廣東省是發病率最高的地區之一，其世界人口標準化年發病率男性高達30/10萬，女性達13/10萬，因此鼻咽癌又有“廣東癌”之稱［1-2］。鼻咽癌具有明顯的地域分布差異性及家族聚集性特點，提示遺傳因子在其中起著重要作用［3］。此外，隨著精確放射治療為代表的適形調強（IMRT）廣泛應用于鼻咽癌的治療，顯示出提高鼻咽癌局部控制率的優勢，但對遠處轉移無明顯改善，總生存率不佳［4-6］。因此，迫切需要尋找新的預后因子從而預測鼻咽癌高危人群，從而達到早期診斷、早期治療。

近年來，相關研究提示鼻咽癌家族史與包括鼻咽癌在內及其他惡性腫瘤的發生風險增加具有密切聯系［7-8］。目前國內關于惡性腫瘤家族史對鼻咽癌的臨床特征及預后的關系研究尚少，具有惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者的臨床特征、預后有何不同，哪些因素影響預后值得進一步研究。本研究對惡性腫瘤家族史的鼻咽癌患者的臨床特征及預后因素進行探討。

1 材料與方法

1.1臨床資料

本研究回顧性分析汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院放療科2009年1月至2013年12月經病理確診、治療前無遠處轉移、接受根治性放療、具有完整隨訪資料的477例首診鼻咽癌患者。收集內容包括入院日期、性別、患病年齡、病理號、病理類型、腫瘤TNM分期、放療方式、發生局部復發或轉移的時間、放療前Hb、末次隨訪日期或死亡時間、惡性腫瘤家族史情況。腫瘤分期采用鼻咽癌UICC/AJCC（第7版）分期標準。

1.2方法

1.2.1研究方法根據有無惡性腫瘤家族史，將鼻咽癌患者分為惡性腫瘤家族史組和無惡性腫瘤家族史組。惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者：1、2級或3級親屬中至少有1位患有惡性腫瘤。1級親屬是患者的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）；2級親屬，患者的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母；3級親屬，表兄妹或堂兄妹。

1.2.2觀察終點主要研究終點為總生存期（overall survival，OS），定義為確診鼻咽癌的時間至末次隨訪日期或者死亡日期，單位為“月”。次要研究終點為無進展生存期（progression-free survival，PFS）、無局部復發生存期（locoregional relapse-free survival，LRFS）和無遠處轉移生存期（distant metastasis-free survival，DMFS），定義為治療鼻咽癌的時間至第1次出現局部復發或（和）轉移的生存時間。末次隨訪日期為2016年3月31日。

1.3統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。計數資料采用χ2檢驗。應用Kaplan-Meier法和Log-rank法檢驗比較生存曲線差異，生存的多因素分析采用Cox回歸方法。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1臨床資料分析

截至2013年12月31日，共收集477例鼻咽癌患者，包括89例具有惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者和388例無惡性腫瘤家族史鼻咽癌病例。末次隨訪時間為2016年3月31日，中位隨訪時間39個月。本研究將兩組患者的臨床特征進行比較（表1），分析結果顯示：惡性腫瘤家族史組的鼻咽癌患者中男性70例（78.7%），女性19例（21.3%）；而不伴惡性腫瘤家族史組的男女患者分別為289例（74.5%）、99例（25.5%），兩組均為男性高發，兩組間差異無統計學意義（χ2= 0.675，P=0.411）。惡性腫瘤家族史組與無惡性腫瘤家族史組的鼻咽癌患者中位發病年齡分別為51（17～69）歲、50（16～81）歲，差異無統計學意義（χ2= 1.423，P=0.491）。在N0分期中，有惡性腫瘤家族史患者比無家族史組所占比例多（20.2%vs.13.7%），而無腫瘤家族史組N3分期比例較有家族史組多（13.1% vs.11.2%），無腫瘤家族史患者N分期較晚。其余在T分期、TNM分期、病理類型、放療前Hb、放療方式，這些臨床資料在兩組病例中比較，差異均無統計學意義。兩組間病理類型均以非角化性未分化型為主，TNM分期偏中晚期（以Ⅲ期、Ⅳa/b期為主）。

2.2惡性腫瘤家族史對鼻咽癌生存期的影響

采用Kaplan-Meier法分析惡性腫瘤家族史對鼻咽癌患者OS、PFS、LRFS及DMFS的影響，惡性腫瘤家族史組和無惡性腫瘤家族史組的中位生存期分別為42個月、37.5個月，惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者3年OS較無惡性腫瘤家族史組長，分別為91.6%、85.5%，但兩組間差異無統計學意義（P=0.211）。進一步分析惡性腫瘤家族史與無惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者PFS分別為76.6%、76.2%（P=0.611）；LRFS分別為89.0%、93.1%（P=0.740）；DMFS分別為87.0%、87.3%（P=0.919），差異無統計學意義（圖1）。

2.3鼻咽癌患者預后因素的Cox模型分析

通過對477例鼻咽癌患者的性別、年齡、T分期、N分期、TNM分期、放療前Hb、病理類型、放療方式、有無惡性腫瘤家族史、有無鼻咽癌家族史及不同級別親屬患癌情況進行單因素預后分析（表2）。對于OS單因素分析顯示，T分期（P＜0.001）、N分期（P= 0.004）及TNM分期（P＜0.001）是鼻咽癌患者OS的重要影響因素。對于PFS單因素分析顯示，T分期（P＜0.001）、N分期（P＜0.001）及TNM分期（P＜0.001）明顯影響鼻咽癌患者的PFS。T分期（P＜0.001）、N分期（P=0.003）及TNM分期（P＜0.001）越晚的鼻咽癌患者更容易發生遠處轉移，DMFS越短。進一步對鼻咽癌患者預后的Cox模型多因素分析顯示（表3），T分期、N分期仍是影響鼻咽癌患者OS、PFS、DMFS的重要預測因素（P＜0.05），提示T分期及N分期越晚的鼻咽癌患者預后不佳。

表1　惡性腫瘤家族史及無惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者的臨床特征比較Table 1Comparison of clinical characteristics between NPC patients with and without a family history of cancer

圖1　有無惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者生存曲線的比較Figure 1Survival curves of NPC patients with and without family history of cancer

表2　477例鼻咽癌患者預后的單因素分析Table 2Univariate analysis for survival of 477 NPC patients

表3　477例鼻咽癌患者生存的多因素分析Table 3Multivariate analysis for survival of 477 NPC patients

表3　477例鼻咽癌患者生存的多因素分析（續表3）Table 3Multivariate analysis for survival of 477 NPC patients

通過對鼻咽癌患者有無惡性腫瘤家族史及不同級別親屬患癌情況進行分組，其中64例鼻咽癌患者具有1級親屬惡性腫瘤家族史，2、3級親屬家族史者有25例。親屬中共106例患癌，鼻咽癌53例（50.0%）、肝癌10例（9.4%）、食管癌10例（9.4%）、肺癌8例（7.5%）、結直腸癌8例（7.5%）、胃癌5例（4.7%）、乳腺癌3例（2.8%）、腦癌2例（1.9%）、淋巴瘤2例（1.9%）、喉癌1例（0.9%）、胃腸間質瘤1例（0.9%）、白血病1例（0.9%）、皮膚癌1例（0.9%）、膀胱癌1例（0.9%）；1級親屬患癌78例，其中鼻咽癌36例（46.2%），其他癌42例（53.8%），2、3級親屬患癌28例，其中鼻咽癌17例（60.7%），其他癌11例（39.3%）。家族中2位及以上親屬患惡性腫瘤13例（14.6%），僅1位親屬患癌76例（85.4%）。單因素及多因素分析結果顯示，具有惡性腫瘤家族史及鼻咽癌家族史對鼻咽癌3年OS、PFS、LRFS、DMFS的影響差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

近幾年研究發現，惡性腫瘤家族史與其他疾病患病風險增加具有相關性。Ren等［9］研究發現1級親屬惡性腫瘤家族史增加鼻咽癌發生風險。近年來有研究表明，惡性腫瘤家族史與腫瘤的生存率有相關性。具有1級親屬患癌家族史的結腸癌［10］和胃癌［11］患者預后更佳，復發與死亡風險降低。Ung等［12］研究發現家族性與散發性鼻咽癌患者在年齡、種族、病理組織類型、腫瘤分期或其他惡性腫瘤家族史之間差異無統計學意義。通過回顧性分析477例鼻咽癌，比較惡性腫瘤家族史組與無惡性腫瘤家族史組鼻咽癌臨床特征的差異。本研究結果顯示，在性別、年齡、T分期、TNM分期、放療前Hb、病理類型、放療方式等方面，兩組間差異均無統計學意義。兩組鼻咽癌患者臨床特征無明顯差異原因可能與病例均為廣東省患者，具有相同的臨床特征及相似的生活環境有關。進一步研究影響鼻咽癌的預后因素，單因素、多因素分析顯示，T分期、N分期及TNM分期是鼻咽癌患者OS、PFS、DMFS的重要影響因素，這與先前報道文獻相一致［13］。有研究報道某些生物標志物對鼻咽癌的生存有預測作用，如：血清乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）［14］、血紅蛋白、中性粒細胞與淋巴細胞比值和血小板水平［15］等。治療前LDH水平是家族性鼻咽癌患者的預后因子［16］。本研究將放療前Hb進行單因素及多因素分析，結果顯示治療前血紅蛋白濃度對鼻咽癌生存期無明顯影響。此外，本研究生存分析結果顯示惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者3年OS較無惡性腫瘤家族史組長，中位OS分別為42、37.5個月，但兩組間比較差異無統計學意義。本研究發現在N0分期中，有惡性腫瘤家族史組患者比無家族史組所占比例多，而無腫瘤家族史組N3分期比例較有家族史組多，無腫瘤家族史患者N分期較晚。這可能與家族有腫瘤病史的患者健康意識更強，更早就診有關，而N分期是影響預后的重要因素，腫瘤分期越晚預后更差，這可能是有惡性腫瘤家族史的患者生存期更長的原因之一。本研究單因素及多因素分析結果顯示惡性腫瘤家族史及鼻咽癌家族史情況對鼻咽癌3年OS、PFS、LRFS、DMFS比較，差異均無統計學意義。

綜上所述，與無惡性腫瘤家族史相比，惡性腫瘤家族史鼻咽癌患者具有更長的生存期趨勢。但本研究仍需增大樣本量，進一步延長隨訪時間，并且深入研究鼻咽癌的生物學行為、遺傳因子等，以便更詳細準確地反映出有惡性腫瘤家族史對鼻咽癌的預后的影響。因此，通過家族史明確高危人群，早期發現、早期診斷及治療鼻咽癌具有重要的臨床意義。

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（2016-06-27收稿）

（2016-08-10修回）

（編輯：孫喜佳校對：鄭莉）

張相國專業方向為鼻咽癌的放射治療及預后研究。

E-mail：1178906911@qq.com

Effect of family history of cancer on clinical features and prognostic factors of patients with nasopharyngeal carcinoma

Xiangguo ZHANG1，Sixian LIANG1，Fei HAN2，Juhong HUANG1，Xiaonan XU1，Jiaocheng WANG1，Lijun ZHONG1
Correspondence to:Xiangguo ZHANG；E-mail:1178906911@qq.com

1Department of Radiation Oncology，the Affiliated Yuebei People's Hospital of Shantou University Medical College，Shaoguan 512026，China；2Department of Radiation Oncology，Sun Yat-sen University Cancer Center，State Key Laboratory of Oncology in South China，Guangzhou 510060，China

This work was supported by Scientific Research Project of the Health Department of Guangdong Province（No.A2012687），Scientific Research Project of the Health and Family Planning of Shaoguan，China（No.Y16014）and Science and Technology Planning Project of Shaoguan，China（No.2016ws003）

Objective:To explore the effect of family history of cancer on clinical features and prognostic factors in nasopharyngeal carcinoma（NPC）patients.Methods:The clinical data of 89 NPC patients with a family history of cancer and 388 NPC patients without a family history of cancer were retrospectively reviewed.Univariate and multivariate survival analyses were performed to identify possible prognostic factors.Results:The clinical characteristics of NPC patients with and without family history of cancer were compared. The gender，age，TNM stage，pathological type，and hemoglobin radiotherapy concentration before treatment did not significantly differ between the two groups（P＞0.05）.NPC patients with a family history of cancer had better 3-year overall survival than those without family history of cancer（91.6%vs.85.5%），but no statistically significant difference was observed（P=0.211）.Both univariate and multivariate analyses showed that T，N，and TNM stages were the important prognosis factors affecting 3-year overall survival（OS），progression free survival（PFS），and distant metastasis-free survival（DMFS）of NPC（P＜0.05）.However，neither family history of cancer nor family history of NPC in 3-year OS，PFS，LRFS，and DMFS was significant in NPC patients（P＞0.05）.Conclusion:NPC patients with family history of cancer had better 3-year OS than those without family history of cancer，but no statistically significant observation was found.Large T stage or high lymph node stage contributed to poor survival of NPC.Family history of cancer had no significant influence on the survival of NPC patients.

family history of cancer，nasopharyngeal carcinoma（NPC），clinical characteristics，survival analysis，prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.18.755

①汕頭大學醫學院附屬粵北人民醫院放療科（廣東省韶關市512026）；②中山大學腫瘤防治中心放療科，華南腫瘤學國家重點實驗室

*本文課題受廣東省醫學科研基金項目（編號：A2012687），韶關市衛生計生科研項目（編號：Y16014）和韶關市科技計劃項目（編號：2016ws003）資助

張相國1178906911@qq.com