腦膜轉移癌的研究進展

張曉輝 綜述 李文良 審校

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腦膜轉移癌的研究進展

張曉輝 綜述 李文良 審校

腦膜轉移癌（leptomeningeal metastasis，LM）是惡性腫瘤細胞播散到柔腦/脊膜和蛛網膜下腔，造成復雜多樣神經系統功能障礙的一類疾病。在全身（包括中樞神經系統）惡性實體腫瘤和血液系統腫瘤中都可見到LM。目前LM的診斷主要依據患者的病史、癥狀體征、腦脊液分析和影像學檢查，治療手段主要有支持治療、外科治療、放療、經腦脊液化療、系統性化療和靶向治療等。

腦膜轉移癌 腦膜癌病 癌性腦膜炎 經腦脊液化療

腦膜轉移癌（leptomeningeal metastasis，LM）又稱腦膜癌病或癌性腦膜炎，是惡性腫瘤細胞播散到柔腦/脊膜（包括軟腦/脊膜、蛛網膜）和蛛網膜下腔，造成復雜多樣神經系統功能障礙的一類疾病。LM預后極差，未經治療的LM患者的中位生存期僅4～6周，現有的治療手段僅能延長至4～6個月［1］。LM的發病率在不同種類惡性腫瘤的不同階段會有所差異，約在5%～15%之間［2］。隨著惡性腫瘤患者生存期的延長和診斷技術的進步，LM的發生率逐步增高，故受到諸多關注。本文對LM的研究進展進行綜述。

1 LM的病理生理

在中樞神經系統（central nervous system，CNS）以外惡性腫瘤、血液系統惡性腫瘤以及CNS原發惡性腫瘤中都可見到LM。LM常見于肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、惡性黑色素瘤，在髓母細胞瘤/原始神經外胚層腫瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）中有好發傾向［3］。有學者提出惡性腫瘤細胞腦膜轉移的途徑包括：血源性播散，腦/脊髓實質、硬腦/脊膜、顱/椎骨等鄰近病灶的直接侵犯，沿顱神經、脊神經、血管鞘膜的向心性蔓延等［4］。LM常表現為多灶性或彌漫性生長，多數學者認為，惡性腫瘤細胞進入蛛網膜下腔后，能通過腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）播散，在CNS內形成廣泛轉移［5］。動物實驗和人體標本病理學研究表明，LM中惡性腫瘤細胞除累及軟腦/脊膜、蛛網膜外，還可侵犯室管膜、Virchow-Robin腔、腦/脊髓實質表面、蛛網膜下腔內的顱神經和脊神經［6-7］。CSF循環不暢在LM中常見，約一半LM患者會出現顱內壓增高、腦積水［8］。

2 LM的臨床表現

LM患者的癥狀體征常呈多灶性、多樣性。臨床上按病變累及部位可劃分為3類：腦功能損害常表現為頭痛、惡心、嘔吐、精神狀態改變、行走困難等；顱神經功能損害常表現為復視、視力減退、聽力改變和面神經麻痹等；脊髓及脊神經根功能損害常表現為下肢無力或感覺異常、神經根痛、頸部或背部疼痛以及二便功能障礙等［9］。其中頭痛、惡心、嘔吐多由高顱壓、腦積水引起，是LM常見的一組癥狀。LM的臨床表現復雜多變，缺乏特異性，需與腦/脊髓實質腫瘤病變、抗腫瘤治療并發癥、結核或真菌所致的慢性腦膜炎、代謝性或中毒性腦病等相鑒別。

3 LM的診斷

LM的診斷主要依據患者病史、癥狀體征、CSF分析和影像學檢查。惡性腫瘤病史明確的患者，出現神經系統癥狀體征，尤其是無法用腦/脊髓實質病變解釋時，需考慮LM的可能性。對懷疑LM的患者，腰穿檢查幾乎是必須的。腰穿可獲取CSF，而在CSF的細胞學檢查中發現惡性腫瘤細胞是診斷LM的金標準［10］。雖然LM的細胞學診斷特異性很高（＞95%），但敏感性較差，單次腰穿僅約50%，兩次腰穿可提高到80%，而再增加腰穿次數幫助不大［11］。此外，增加CSF標本量（≥10 mL）和及時有效的標本處理也有利于獲得陽性診斷。Pan等［12］提出在惡性實體腫瘤的LM細胞學檢查中，液基薄層細胞制片加巴氏染色比傳統的細胞離心涂片加瑞-姬氏染色細胞形態特征保存好，敏感性高。白血病、淋巴瘤LM的CSF標本還可借助免疫組織化學法和流式細胞術提高檢出率，結果更加客觀、量化［3］。近年來有學者將檢測循環腫瘤細胞的CellSearch技術用于LM患者CSF腫瘤細胞的檢測與計數，對LM的診斷也很有幫助［13］。另外，在90%以上LM患者的常規腰穿CSF檢查中可發現CSF壓力增高、白細胞增多、蛋白質水平升高、葡萄糖含量降低等異常，這些指標具有提示性，雖然是非特異的，但必要時可結合病史、癥狀體征進行診斷［5］。還有研究表明，在CSF中發現與原發腫瘤相關的特異性腫瘤標志物升高，尤其是也明顯高于血清中水平時，對LM的診斷有重要的參考價值［14］。其他與腫瘤增殖、侵襲、轉移等生物學行為相關的非特異性標志，如β-葡萄糖醛酸苷酶、乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白、血管內皮生長因子等在CSF中增高，也有助于LM的診斷，但需排除炎癥等非腫瘤性因素的干擾［15］。

MRI是目前首選的LM影像學檢查手段。對于懷疑LM的患者，往往需行全腦全脊髓MRI，如考慮顱神經等精細結構受累時，還需行相應部位的薄層掃描。LM在MRI上多表現為腦/脊髓表面、腦溝、腦裂、腦池、室管膜、顱/脊神經的線樣、結節樣強化，常呈多灶性或彌漫性，但這些征象需與蛛網膜下腔出血、感染、炎癥甚至腰穿后腦脊膜反應相鑒別［5］。交通性腦積水作為LM在MRI上的間接征象，也較常見。MRI可提供LM累及解剖結構的詳細信息，不僅能從一定程度上解釋患者的神經系統癥狀體征，還可為以后的放療指明方向。另外，對于CSF循環狀況的評估主要依靠放射性核素顯像，尤其是MRI提示CSF循環障礙和考慮經CSF化療的LM患者，但目前應用尚少［3］。

4 LM的治療

LM的治療目標包括緩解神經癥狀，穩定、提高神經功能和延長生存期，治療手段主要為支持治療、外科治療、放療、經CSF化療、系統性化療和靶向治療等［5］。

4.1支持治療

糖皮質激素和脫水藥物（如甘露醇）常用于LM中顱內高壓的治療，但治療效果的逐漸減弱和不良反應都制約其長期使用［3］。鎮痛、抗癲癇、抗抑郁、鎮吐等藥物治療和營養支持治療可在一定程度上緩解LM癥狀，改善患者的生存質量。

4.2外科治療

LM患者出現高顱壓、腦積水，藥物治療等難以控制時，可考慮行側腦室腹腔分流術，建立人工CSF循環通路，緩解癥狀，改善預后。鑒于LM引起的腦積水屬交通性，Zhang等［16］推薦腰大池腹腔分流術，因為其操作簡單，創傷更小。LM患者常需經CSF化療，為避免反復腰穿的痛苦和提高藥物治療效果，可手術置入Ommaya或Rickham儲液囊，導管連通一側腦室，術后通過頭皮下囊內注射即可實施腦室內化療。Lin等［8］通過開關閥將Ommaya儲液囊與腦室腹腔分流管組合在一起，治療24例LM合并腦積水患者，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）分別達到14周和31周；術后僅出現2例輕微并發癥，20例患者的頭痛、惡心、步態障礙得到快速而持續的緩解；18例患者接受腦室內化療，未發現明顯藥物不良反應及腹膜轉移，11例患者CSF細胞學反應良好。

4.3放療

LM常在CNS內形成廣泛播散，理論上講適宜行全腦全脊髓放療，但由于嚴重的骨髓抑制等不良反應，目前除髓母細胞瘤、室管膜瘤等幾種腫瘤所致LM外，臨床上已很少采用?，F階段LM放療一般選擇全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）和（或）脊髓病灶局部放療，主要適用于緩解神經根痛等癥狀、消除大體積病灶、改善CSF循環障礙［1］。WBRT范圍須包括腦膜、顱底、基底池和頸1～2椎體水平的椎管，通常給予30～36 Gy/3 Gy方案，預后較好的患者還可選擇40 Gy/2 Gy方案，而預期生存時間短的患者也可選擇5×4 Gy方案［17］。但也有學者對WBRT在LM中的作用提出疑義，如Morris等［18］回顧性分析125例非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）LM患者，在診斷LM后生存期≥30 d的患者中，46例接受WBRT，59例未接受WBRT，兩組患者生存期比較差異無統計學意義（P=0.84）。脊髓局部放療一般在病灶上下各1個椎體位置設安全邊界，治療方案變化較多，常見如5×2～3 Gy/周，總劑量30～36 Gy［19］。

4.4經CSF化療

經CSF化療可使足夠劑量的藥物直接分布到整個蛛網膜下腔和腦室系統，既擺脫血-腦屏障和血-CSF屏障的限制，又避免全身不良反應。但由于經CSF化療的組織滲透性很難超過2 mm，對LM大體積病灶的治療效果不佳［5］。目前，CSF循環障礙不但是LM經CSF化療失敗的一個重要因素，還可能會增加其神經不良反應，所以經CSF化療前有必要評估CSF的循環狀況。對阻礙CSF循環的病灶放療，可使約一半患者恢復CSF正常流動，為經CSF化療安全和有效實施創造條件［20］。經CSF化療可通過腰穿和儲液囊腦室導管系統兩種方式給藥。經儲液囊腦室內給藥較腰穿的優點為操作簡便、痛苦小、藥物隨CSF循環在腦室系統和蛛網膜下腔中分布更均勻，避免硬膜外、硬膜下誤注射和CSF滲漏。有研究表明在LM治療中，經儲液囊腦室內給藥較腰穿具有生存優勢，因此更受推薦［21］。應用于臨床的經CSF化療藥物主要有甲氨蝶呤、阿糖胞苷、阿糖胞苷脂質體［17］。甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，S期細胞毒性藥物，CSF半衰期約為4.5～8.0 h。常用給藥方案為10～15mg，2次/周、共4周的誘導化療，10～15mg，1次/周、共4周的鞏固化療，10～15 mg，1次/月、直至疾病進展（progressive disease，PD）的維持化療。阿糖胞苷是嘧啶類似物，特異性作用于細胞S期，抑制DNA合成，CSF半衰期和常用給藥方案均與甲氨蝶呤相似，單次劑量為25～100 mg。實體腫瘤LM經CSF化療優先考慮甲氨蝶呤，白血病、淋巴瘤LM經CSF化療優先考慮阿糖胞苷，但二者療效各具優勢，在治療中常相互補充。阿糖胞苷脂質體具有緩釋性，在CSF中分布更均勻，能維持治療濃度10～14 d以上，可能取代阿糖胞苷。常用給藥方案為：先50mg1次/2周、共2個月，后50 mg 1次/月、共6個月。近年來，還有嘗試使用噻替哌、拓撲替康、依托泊苷、白消安等經CSF治療LM的報道［20-21］。

4.5系統性化療

LM的系統性化療既要參考原發腫瘤的組織學類型，還要選擇血-腦屏障、血-CSF屏障透過性好和全身不良反應小的藥物，要回避患者以前用過的藥物。目前能透過血-腦屏障和血-CSF屏障的化療藥物有卡莫司汀、拓撲替康、卡培他濱和大劑量甲氨蝶呤等［17］。Park等［22］研究發現系統性化療能顯著延長NSCLC LM患者的生存時間。在一項包括73例實體腫瘤和62例血液系統惡性腫瘤LM的回顧性研究中，Oechsle等［23］通過多變量分析發現系統性化療，而不是放療或經CSF化療，與OS延長顯著相關。系統性化療對LM的治療優勢不但體現在能作用到經CSF化療滲透不到的病灶，而且在于對身體其他部位已顯現及尚潛伏的病灶也能起到治療作用。

4.6靶向治療

近十幾年，分子靶向治療藥物發展迅速，在LM的治療中進行了許多有益的嘗試。與細胞毒性化療藥物相似，分子靶向治療藥物也有系統性治療和經CSF治療兩種模式，同樣受到血-腦屏障、血-CSF屏障等問題的困擾。但與細胞毒性化療藥物相比，分子靶向治療藥物一般不良反應小，耐受性好，而且不斷有治療效果越來越好的新藥被研制出來。Gong等［24］研究分析口服?？颂婺嶂委?1例表皮生長因子受體突變的NSCLC LM患者發現，90%患者頭痛、頭暈癥狀獲得改善，17例活動狀態評分得到提高，中位OS達到10.1個月。Zagouri等［25］匯集分析鞘內注射曲妥珠單抗治療17例人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性的乳腺癌LM患者發現，66.7%患者有CSF細胞學反應，68.8%患者可見明顯臨床癥狀改善，中位OS達到13.5個月，中位CNS腫瘤PFS達到7.5個月。

4.7治療方案選擇

LM患者在選擇治療方案時，會面臨很多困擾。首先，不同LM患者間，來源腫瘤的組織基因分型、治療經歷、全身腫瘤控制情況、KPS評分、CNS腫瘤累及情況、神經功能狀況等千差萬別，不僅使得治療難以標準化，而且有說服力的臨床試驗也難以開展。目前關于LM治療的前瞻性、隨機臨床試驗尚缺乏，大部分為小樣本研究、回顧性分析和臨床經驗，證據等級較低，臨床指導作用有限。其次，患者在診斷LM時，多已接受長時間的抗腫瘤綜合治療，身體狀況差，剩余可選擇的治療方法較少。再次，LM進展迅速，現有的治療手段效果不佳。據統計診斷LM的患者中約70%存在全身腫瘤進展和廣泛播散；而且在LM患者的死亡原因中，全身腫瘤進展占10%～64%，CNS腫瘤進展占15%～87%，治療相關不良反應占0～15%［3］。所以，LM患者的治療應考慮全面，不要忽視身體其他部位嚴重病灶的治療；另一方面，重視治療的不良反應，權衡利弊，選擇患者能耐受、確實獲益的治療方案。具體來說，對于KPS＜60分、神經功能缺損嚴重、CNS存在大體積腫瘤病灶、全身病灶廣泛或已出現腦病的LM患者，治療應以姑息性對癥支持治療為主，但尚存敏感治療措施的特殊類型腫瘤則另當別論，如對化療敏感的小細胞肺癌、淋巴瘤［3］?；陬A后進行臨床評估、危險分層應該在LM患者的治療方案選擇中發揮重要作用。LM還可根據患者臨床特點確定治療方向。如LM有MRI強化病灶，尤其是體積大、阻礙CSF循環、合并腦實質內病灶時，適宜行放療、系統性化療，而CSF中發現腫瘤細胞、MRI無明顯強化病灶的LM適宜行經CSF化療［17］。

LM是白血病、淋巴瘤復發和治療失敗的重要因素之一，常見于急性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。對于具有LM高危因素的白血病、淋巴瘤患者可給予預防性經CSF化療，以降低LM發生率。目前白血病、淋巴瘤LM的治療主要包括經CSF化療和系統性藥物治療，而不再強調放療。經CSF化療主要包括甲氨蝶呤、阿糖胞苷和三聯（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、糖皮質激素）方案；系統性藥物治療主要包括能透過血-腦屏障的大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷。

5 展望

LM是惡性腫瘤晚期的致死性并發癥，腫瘤細胞在CSF腔隙播散增殖，廣泛侵害腦組織表面，常導致CSF循環障礙，嚴重影響神經系統功能，危害較大部分單純腦實質內病灶更大。雖然LM腫瘤細胞與CSF環境關系密切，但血液供應在其生存、增殖中的作用仍應受到足夠重視。目前LM的診斷治療可參考美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）惡性腫瘤臨床實踐指南等進行。未來LM治療的突破寄希望于新治療手段的出現和個體化治療的進步。

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（2016-06-17收稿）

（2016-08-16修回）

張曉輝專業方向為神經系統腫瘤的診斷及治療。

E-mail：zxhui7831@sina.com

Research progress on leptomeningeal metastasis

Xiaohui ZHANG,Wenliang LI

Correspondence to:Wenliang LI;E-mail:tjzlnaoxike@sina.com

Department of Neuro-Oncology,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin's Clinical Research Center for Cancer,Tianjin 300060,China

Leptomeningeal metastasis(LM)is characterized by the infiltration of malignant tumor cells into the leptomeninges and the subarachnoid space,giving rise to complex and diverse neurological deficits.Solid and hematopoietic malignancies can result in LM. The current diagnosis of LM is mainly based on medical history,clinical presentation,cerebrospinal fluid(CSF)examination,and neurological imaging.Therapies of LM include supportive treatment,surgery,radiotherapy,intra-CSF chemotherapy,systemic chemotherapy and targeted therapy.

leptomeningeal metastasis,meningeal carcinomatosis,neoplastic meningitis,intra-CSF chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.714

天津醫科大學腫瘤醫院腦系腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心（天津市300060）

李文良tjzlnaoxike@sina.com