青海省回、藏、土、蒙古族非綜合征型聾患者致聾基因SNPscan法檢測分析

段世宏李勇馬建鸝楊小龍郭玉芬

青海省回、藏、土、蒙古族非綜合征型聾患者致聾基因SNPscan法檢測分析

段世宏1李勇1馬建鸝1楊小龍1郭玉芬1

目的 調查GJB2、SLC26A4和mtDNA12Sr RNA基因突變在青海省回、藏、土、蒙古族非綜合征型聾患者中的突變譜和突變頻率。方法 采集青海省回族（123例）、藏族（44例）、土族（34例）及蒙古族（10例）共211例非綜合征型聾患者及180例正常人（對照組，其中回族100例，藏族40例，土族30例，蒙古族10例）的外周靜脈血，提取基因組DNA，應用SNPscan法檢測GJB2基因2個外顯子36個突變位點、SLC26A4基因21個外顯子77個突變位點和mtDNAA1555G及mtDNAC1494T突變。結果 211例耳聾患者中，5例土族和1例蒙古族患者攜帶mtDNAA1555G均質性突變；回族、藏族、土族和蒙古族患者GJB2基因突變檢出率分別為11.38%、4.55%、5.88%和10%，各民族間差異無統計學意義（均為P＞0.05）。土族和蒙古族耳聾患者GJB2基因最常見的突變形式為c.235delC，等位基因頻率分別為2.94%和5%；回族耳聾患者最常見的突變形式為c.299_300del AT，等位基因頻率為4.47%?；刈?、藏族和土族患者SLC26A4基因突變檢出率分別為6.5%、4.55%和2.94%，三個民族間差異無統計學意義（均為P＞0.05）；回族耳聾患者SLC26A4主要突變為c.919－2A＞G，等位基因頻率為2.44%；藏族耳聾患者SLC26A4的主要突變為c.1226G＞A，等位基因頻率為2.27%。正常對照組除了回族中有1例攜帶GJB2基因c.235delC雜合突變，1例攜帶SLC26A4基因c.919－2A＞G中等位基因突變，其余三個民族均未檢測出GJB2、SLC26A4基因突變。結論 青海省回、藏、土及蒙古族非綜合征型聾患者中10.9%（23／211）是由GJB2、SLC26A4和mtDNA A1555G基因突變導致，GJB2和SLC26A4基因突變在該地區4個少數民族非綜合征型聾患者中的致病具有民族特異性。

非綜合征型耳聾； 突變； 常見致聾基因； 少數民族

GJB2、SLC26A4和mt DNA12Sr RNA基因突變是導致中國非綜合征型聾（nonsyndromic hearing loss，NSHL）最常見的病因［1，2］。目前，常用的耳聾基因篩查方法包括直接測序法、基因芯片法、限制性片段長度多態性聚合酶鏈式反應和變性高效液相色譜分析等；SNPscan技術具有高準確性、高通量、低成本、高效性和高靈活性的特點，該技術已成功應用于耳聾基因、冠狀動脈疾病相關基因及乳腺癌易感基因的研究中［3，4］。青海是一個多民族聚集的省份，有著獨特民族特點和地域背景，本研究擬通過應用SNPscan技術對青海省回族、藏族、土族及蒙古族NSHL患者進行GJB2、SLC26A4和mtDNA12Sr RNA基因突變篩查，了解三種基因在四個少數民族NSHL患者中的突變譜和突變頻率，為防聾治聾工作提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 211例NSHL患者來自青海省特殊教育學校、西寧市聾啞學校，其中回族123例，男72例，女51例，年齡6～28歲，平均14.0±4.1歲；藏族44例，男23例，女21例，年齡8～21歲，平均13.4±2.8歲；土族34例，男17例，女17例，年齡1～39歲，平均13.2±4.4歲；蒙古族10例，男6例，女4例，年齡3～20歲，平均12.3±2.7歲。均為雙側中重度以上感音神經性聽力損失，排除了外、中耳病變導致的聽力損失；按照聽力損失的標準分級（WHO－1997）：回族患者中重度聽力損失9例，重度聽力損失12例，極重度聽力損失102例；藏族患者中重度聽力損失8例，極重度聽力損失36例；土族患者中重度聽力損失6例，極重度聽力損失28例；蒙古族患者中重度聽力損失1例，重度聽力損失2例，極重度聽力損失7例。同時選取聽力正常者190例為正常對照組，其中，回族100例，男55例，女45例，年齡3～25歲，平均13.2±4.1歲；藏族40例，男26例，女14例，年齡5～23歲，平均14.1 ±2.5歲；土族30例，男16例，女14例，年齡3～30歲，平均13±3.2歲；蒙古族10例，男5例，女5例，年齡5～25歲，平均15.5±3.5歲。本研究獲得蘭州大學第二醫院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集 采用問卷調查和詢問家長或老師的方式收集耳聾患者的病史資料，包括：一般情況、家族史、耳毒性藥物使用史、母孕期病毒感染及用藥史、頭部外傷史、外耳與中耳疾病史及體格檢查（全身及?？茩z查）等。所有患者家長簽署知情同意書，根據研究對象的年齡和配合程度分別采用行純音測聽、聲導抗和聽性腦干反應（ABR）檢查。所有患者和對照組人群均抽取外周靜脈血5～10 ml。

1.2.2 基因組DNA的提取和保存 用磁珠法提取所有對象外周血白細胞DNA，1%瓊脂糖凝膠（agarose）電泳定性。紫外分光光度計定量和純度檢測。

1.2.3 SNPscan法檢測mt DNA12Sr RNA、GJB2和SLC26A4突變 將純度及濃度檢測合格的基因組DNA樣本送上海天昊生物科技有限公司，應用SNPscan技術進行GJB2、SLC26A4和mt DNA12Sr RNA突變篩查。根據美國國家生物技術信息中心和人類基因突變數據庫報道的GJB2和SLC26A4基因突變位點，并結合亞洲人群該基因突變特點，檢測GJB2基因2個外顯子36個突變位點（IVS1＋1G＞A、1A＞G、9G＞A、23C＞T、35delG、34_35insG、95G＞T、95G＞A、109G＞A、134G＞A、139G＞T、157T＞A、164C＞A、167del T、176_ 191del16、187G＞T、230G＞A、232G＞A、235delC、257C＞G、283G＞A、287C＞G、299_300del AT、313_ 326del14、358_360delGAG、382A＞G、408C＞A、416G＞A、427C＞T、439G＞A、493C＞T、511_ 512ins AACG、571T＞C、583A＞G、598G＞A、605ins46）、SLC26A4基因21個外顯子77個突變位點（281C＞T、589G＞A、919－2A＞G、1174A＞T、1226G＞A、1229C＞T、1975G＞C、2027T＞A、2168A＞G、1707＋5G＞A、1829C＞A、1927G＞T、1949T＞A、1985G＞A、1991C＞T、2014G＞A、2054G＞T、2086C＞T、2162C＞T、2167C＞G、109G＞T、147C＞G、170C＞A、227C＞T、230A＞T、235C＞T、249G＞A、269C＞T、279T＞A、387delC、398C＞T、404A＞G、414del T、421T＞C、439A＞G、563T＞C、665G＞T、668T＞C、754T＞C、766－2A＞G、907G＞C、916_917insG、946G＞T、1001＋1G＞A、1022delC、1079C＞T、1105A＞G、1160C＞T、1173C＞A、1225C＞T、1238A＞G、1240－1243GAGA＞AAAG、1262A＞C、1264G＞A、1318A＞T、1327G＞C、1334T＞G、1336C＞T、1340del A、1343C＞A、1343C＞T、1371C＞A、1489G＞A、1517T＞G、1520del T、1522A＞G、1540C＞T、1547_1548InsC、1586T＞G、1594A＞C、1595G＞T、1614＋9C＞T、1615A＞G、1673A＞T、1686_1687ins A、1699A＞T、1707＋1G＞A）和mt DNA A1555G及mt DNAC1494T。

操作步驟：①取1μl DNA樣本1%agarose電泳進行質量檢查及濃度估計；②連接反應預混合液配制，體系1：（1）1.25μl 4×DNA lysis Buffer（1 ×），125μl 4×DNA lysis Buffer（100×）；（2）5μl DNA樣本；（3）1μl Probe MixⅠorⅡ（1×），100μl Probe MixⅠorⅡ（100×）；（4）5.75μl DNA稀釋液（1×），575μl DNA稀釋液（100×）。體系2：（1）2μl 10×Ligase Buffer（1×），200μl 10×Ligase Buffer（100×）；（2）0.5μl Ligase（1×），50μl Ligase（100×）；（3）7.5μl dd H2O（1×），750μl Ligase（100×）；③連接反應：將體系2加入體系1中，蓋好PCR儀，按以下程序運行：98℃2 min，5 Cycles×（95℃30 s，60℃for 3 h），94℃2 min，72℃forever，反應結束后加入20μl 20 m MEDTA終止反應；④多重熒光PCR反應，反應體系：（1）10μl 2 ×PCR Master Mix（1×），1 000μl 2×PCR Master Mix（100×）；（2）1μl Primer Mix（1×），100μl Primer Mix（100×）；（3）1μl Ligation Product；（4）8μl dd H2O（1×），800μl dd H2O（100×）。運行程序：95℃for 2 min，9×（94℃20 s，65℃～0.5℃／cycle 40 s，72℃1.5 min），25×（94℃20 s，60℃40 s，72℃1.5 min），68℃1 h，4℃forever；⑤PCR產物稀釋20倍后，取1μl與0.1μl Liz 500 SIZE STANDARD，8.9μl Hi－Di混勻，95℃變性5分鐘后上ABI3130XL測序儀。⑥收集的原始數據用GeneMapper 4.0軟件分析。

1.3 統計學方法 采用SPSS17.0軟件對數據進行統計學分析，各民族之間GJB2和SLC26A4基因各種突變等位基因頻率的兩兩比較及各民族之間GJB2、SLC26A4和mtDNA A1555G突變檢出率的兩兩比較均使用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GJB2基因突變檢測結果 回族NSHL患者中14例（11.38%，14／123）攜帶GJB2已知致病突變，其中純合突變8例，復合雜合突變2例，單雜合突變4例；共發現5種已知致病突變，分別為c.235delC、c.35delG、c.299_300del AT、c.176_ 191del16和c.257C＞G，其中c.299_300del AT等位基因頻率最高，為4.47%（11／246），占所有已知致病突變的45.83%（11／24），其次為c.235delC，等位基因頻率為3.66%（9／246），占所有已知致病突變的37.5%（9／24）。藏族NSHL患者中2例（占4.55%，2／44）攜帶GJB2已知致病突變，257C＞G／299_300del AT復合雜合突變1例，c.235delC雜合突變1例。土族NSHL患者中2例（5.88%，2／34）攜帶GJB2已知致病突變，176_191del16／235delC復合雜合突變1例，c.235delC雜合突變1例。蒙古族NSHL患者中1例（10%，1／10）檢測到c.235delC雜合突變（表1）。四個民族之間GJB2基因突變檢出率差異無統計學意義（均為P＞0.05）；5種已知致病突變等位基因頻率在四個民族之間的差異無統計學意義（均為P＞0.05）。

回族正常對照中檢測到1例攜帶c.235delC雜合突變，等位基因頻率為0.5%（1／200），與回族NSHL患者（3.66%，9／246）比較差異有統計學意義（χ2＝5.021，P＜0.05）。而藏族、土族和蒙古族正常對照中均未檢測到GJB2基因突變。

表1 GJB2致病突變基因型在回、藏、土及蒙古族NSHL患者中的分布（例）

2.2 SLC26A4基因突變檢測結果 回族NSHL患者中8例（6.5%，8／123）攜帶SLC26A4致病突變，其中2例雙等位基因突變；6例單等位基因突變。共發現5種致病突變，分別為c.919－2A＞G、c.2168A＞G、c.2027T＞A、c.1226G＞A和c.754T＞C，其中c.919－2A＞G等位基因頻率最高，為2.44%（6／246），占所有致病突變的60%（6／10）。藏族NSHL患者中2例（4.55%）攜帶SLC26A4致病突變，919－2A＞G／2168A＞G復合雜合突變1例，c.1226G＞A純合突變1例，其中c.1226G＞A等位基因頻率最高，為2.27%（2／88），占所有致病突變的50%（2／4）。土族NSHL患者中1例（2.94%）檢測到754T＞C／919－2A＞G復合雜合突變。蒙古族耳聾患者中未檢測到SLC26A4致病突變（表2）?；刈?、藏族、土族之間SLC26A4突變檢出率差異無統計學意義（均為P＞0.05），5種致病突變的等位基因頻率在四個民族耳聾患者之間的差異無統計學意義（均為P＞0.05）。

表2 SLC26A4致病突變基因型在回、藏、土及蒙古族NSHL患者中的分布（例）

回族正常對照組中檢測到1例攜帶c.919－2A＞G單等位基因突變，等位基因頻率為0.5%（1／200），與回族NSHL患者（2.44%，6／246）比較差異無統計學意義（χ2＝2.685，P＞0.05）；而藏族、土族和蒙古族正常對照組中均未檢測到SLC26A4基因突變。

2.3 mtDNA12Sr RNA突變檢測結果 土族NSHL患者中檢測到5例mt DNAA1555G均質性突變，檢出率為14.71%（5／34）；蒙古族患者中檢測到1例mtDNAA1555G均質性突變，檢出率為10.0%（1／10），土族與蒙古族檢出率差異無統計學意義（χ2＝1，P＞0.05）；而回族和藏族NSHL患者中均未檢測到mt DNAA1555G突變。所有回族、藏族、土族和蒙古族患者均未檢測到mt DNAC1494T突變，6例mt DNA12Sr RNAA1555G均質性突變患者均有氨基糖苷類藥物應用史?；刈?、藏族、土族和蒙古族正常對照組中均未檢測到mt DNAA1555G和mt DNAC1494T突變。

2.4 GJB2、SLC26A4和mt DNA12Sr RNA突變致聾情況 211例非綜合征型耳聾患者中，6例為mtDNAA1555G突變所致（土族5例，蒙古族例）；12例為GJB2基因突變所致，包括純合突變8例（回族）和復合雜合突變4例（回族2例，藏族1例，土族1例）；5例為SLC26A4雙等位基因突變所致（回族2例，藏族2例，土族1例）；因此，本組非綜合征型聾患者中10.90（23／211）是由GJB2、SLC26A4和mt DNA12Sr RNA基因突變導致。

3 討論

GJB2基因突變是導致遺傳性NSHL最常見的致病原因之一。目前，已發現GJB2基因有100多種突變方式、多態和未確定變異（http：／／davinci.crg.es／deafness／）。人群調查顯示GJB2基因突變在不同種族及地區攜帶率差別很大，在高加索人種中，約50%的遺傳性NSHL患者是GJB2基因突變所致，c.35delG突變占GJB2基因突變的60%～85%；c.167del T是猶太人主要突變形式，占GJB2基因突變的53%［5］；c.235delC是日本人、韓國人和中國人的主要突變形式［6］。Dai等［7］報道中國23個不同地區的漢族NSHL患者中GJB2基因突變檢出率為19.1%（313／1640）。在本研究中回族、藏族、土族和蒙古族耳聾患者中GJB2基因突變檢出率分別為11.38%（14／123），4.55%（2／44），5.88%（2／34）和10%（1／10），差異無統計學意義；與Dai等［7］報道比較，回族和藏族患者與漢族患者突變檢出率差異有統計學意義（均為P＜0.05），而土族和蒙古族患者與漢族患者突變檢出率差異無統計學意義（均為P＞0.05）。本研究顯示土族和蒙古族NSHL患者GJB2基因的熱點突變為c.235delC，與西北地區主要突變［1］相一致，在藏族患者中共檢測到3個致病等位基因，各突變等位基因頻率相等，不能得出熱點突變的明確結論；而c.299_300del AT為回族NSHL患者的熱點突變，與馬建鸝等［8］報道的c.235delC是西北地區回族NSHL患者最主要突變形式不相符?；刈迳⒉加谌珖?，大部分與漢族雜居，從回族形成歷史過程來看，其與境內外各相關民族之間存在著相當大的融合，回族中混雜有超過25%的高加索人種血緣［9］；c.35delG是高加索人的主要突變，而c.235delC（優勢突變）和c.299_ 300del AT是蒙古利亞人的主要突變，所以種族起源并不能完全解釋青?；刈錘SHL患者攜帶較高c.299_300del AT突變的現象；這種現象可能是種族、地理環境差異以及民族遷徙融合等多種因素相互作用的結果，但仍需進一步研究證實。

SLC26A4基因是NSHL的主要致病基因，其基因突變譜在不同種族之間有所不同，p.T416P和IVS8＋1G＞A是北歐最常見的兩個突變類型［10，11］；p.H723R是日本和韓國患者最主要的突變［3］；IVS7－2A＞G是中國漢族耳聾人群中最常見的突變［12］。Yuan等［13］報道中國漢族NSHL患者的SLC26A4基因突變檢出率為16.55%（315／1 903）。在本研究中回、藏和土族患者SLC26A4基因突變檢出率分別為6.5%（8／123）、4.55%（2／44）和2.94%（1／34），差異無統計學意義，但均低于Yuan等報道漢族NSHL患者SLC26A4基因突變檢出率（均為P＜0.05）?；刈錘SHL患者SLC26A4基因的主要突變為c.919－2A＞G，與漢族主要突變形式相符；而c.1226G＞A為在藏族NSHL患者主要突變形式，與漢族最常見突變不一致；李琦等［14］報道119例藏族NSHL患者中未檢測到c.919－2A＞G突變。Yuan等［15］研究結果表明藏族耳聾基因突變譜與漢族明顯不同，提示在對少數民族NSHL患者進行常見耳聾基因篩查時，應注意各民族耳聾基因攜帶特點。

mtDNA12Sr RNA基因A1555G突變可以導致非綜合征型耳聾，且與氨基糖苷類抗生素使用密切相關。Liu等［16］對中國西北地區1 856例漢族聾啞學生進行mt DNAA1555G突變篩查，113例患者攜帶mtDNAA1555G突變，檢出率為6.09%；本研究中土族和蒙古族患者的mt DNAA1555G突變檢出率為14.7%和10%，與Liu等報道的檢出率比較差異無統計學意義（均為P＞0.05）。氨基糖苷類抗生素因其療效確切且價格便宜所以在西北地區廣泛使用，尤其是農村。攜帶mt DNAA1555G突變者對氨基糖苷類抗生素特別敏感，即使小劑量的使用也可能導致耳聾；文中6例mt DNAA1555G均質性突變患者均有明確的氨基糖苷類藥物使用史，因此，在耳聾人群中篩查mt DNAA1555G突變，發現氨基糖苷類抗生素易感個體，指導其未發病的母系家庭成員避免使用氨基糖苷類抗生素，可以有效減緩或預防藥物性耳聾的發生。

綜上所述，應用SNPscan技術對青海省回族、藏族、土族和蒙古族的NSHL患者進行常見致聾基因篩查，從分子水平上為10.90%耳聾患者提供了明確的病因學診斷，本組對象中土族和蒙古族的GJB2和SLC26A4基因熱點突變與漢族相同，但回族和藏族的基因熱點突變與漢族不同；c.299_ 300del AT為回族耳聾患者GJB2基因最常見的突變形式，c.1226G＞A為藏族耳聾患者SLC26A4基因的主要突變形式，表明GJB2和SLC26A4基因突變在青海省主要少數民族NSHL患者中的致病具有民族特異性。

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（2015－12－23收稿）

（本文編輯 雷培香）

The Mutation Analysis of Common Deafness Genes Using SNPscan Technology in Nonsyndromic Hearing Loss Patients of Minority Ethnicities in Qinghai Province

Duan Shihong，Li Yong，Ma Jianli，Yang Xiaolong，Guo Yufen
（Department of Otolaryngology－Head and Neck Surgery，Second Hospital of Lanzhou University，Lanzhou，730030，China）

Objective This study aims to investigate the mutation spectrum and frequency of GJB2，mtDNA12Sr RNA，and SLC26A4 genes in Hui people，Tibetan，Tu nationality，and Mongolian patients with nonsyndromic hearing loss in Qinghai province.Methods Peripheral blood samples were obtained from a total of 211 minority patients with nonsyndromic hearing loss in Qinghai province to extract genomic DNA.Three genes of GJB2，mitochondrialDNA12Sr RNA，and SLC26A4 were screened for mutations in our study cohort using SNPscan technology.Results Among these 211 patients，5 Tu patients and 1 Mongolian patient were found to carry the homoplasmic mtDNAA1555G mutation.The GJB2 mutations detection rates were 11.38%，4.55%，5.88%，and 10% in Hui people，Tibetan，Tu nationality，and Mongolian patients，respectively.No statistically significant differences in the GJB2 mutations detection rates were found among all four ethnicities（P＞0.05）.c.235delC was the mostprevalent mutation in both Tu patients and Mongolian patients.The allele frequency was 2.94%and 5%，respectively.While for Hui patients，c.299_300del AT was the most prevalent mutation with the allele frequency of 4.47%.The mutations detection rates of SLC26A4 were 6.5%，4.55%and 2.94%in Hui people，Tibetan，and Tu nationality patients，respectively.No statistically significant differences in the SLC26A4 mutations detection rates were found among all three ethnicities（P＞0.05）.c.235delC was the most prevalent mutation in Hui patients，the allele frequency was 2.44%.While for Tibetan patients，c.1226G＞A was the most prevalent mutation with allele frequency of 2.27%.Conclusion A total of 10.9%of deaf patients have inherited hearing impairment caused by GJB2，SLC26A4，and mtDNAA1555G mutations.The mutation spectrum of GJB2 and SLC26A4 genes has the ethnic specificity in nonsyndromic hearing loss patients of minority ethnicities in Qinghai province.

Nonsyndromic hearing loss； Mutation； Common deafness genes； Minority ethnicities

10.3969／j.issn.1006－7299.2016.04.003

時間：2016－6－29 16：14

R764.44

A

1006－7299（2016）04－0330－05

1 蘭州大學第二醫院耳鼻咽喉科（蘭州 730030）

段世宏，男，陜西人，副主任醫師，醫學博士，主要研究方向為耳聾防治研究。

郭玉芬（Email：gyflhmm＠163.com）

網絡出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20160629.1614.046.html