常染色體隱性遺傳性耳聾*

王秋菊袁永一

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常染色體隱性遺傳性耳聾*

王秋菊1袁永一1

常染色體隱性遺傳性耳聾是指與耳聾表型相關的基因位于常染色體上，此類耳聾只有在兩個分別來自父母的等位基因均攜帶致病突變時才出現耳聾。有關常染色體隱性遺傳性耳聾的描述最早出現在16世紀，Schenck描述了一個家系中的多名兄弟姐妹均患有先天性重度耳聾，而他們的父母聽力完全正常。1853年，Wilde提出在常染色體隱性遺傳性耳聾中前瞻性調查父母血親關系十分重要。但在1875年George Darwin否定了這一觀點。1877年，一項匿名研究指出，在Marsha＇s Vineyard，所有后代均來自共同的祖先，其中60%患有耳聾。1880年Hartmann提供了耳聾顯性及隱性遺傳的證據，他也強調在隱性遺傳性耳聾中研究父母近親婚配的重要性。

常染色體隱性遺傳性耳聾具有以下特征：①致聾基因位于常染色體，因而致聾基因的遺傳與性別無關，即男、女性的患病機會均等；②系譜中通?？床坏竭B續傳遞現象，往往是散發病例，但同胞中可有多人患??；③患者的雙親一般不患病，但都是致病基因的攜帶者；④患者的同胞有1／4的風險患病，患者表型正常的同胞中有2／3的概率為攜帶者；⑤患者的后代一般不發病，但一定是攜帶者；⑥近親婚配時子女的發病風險顯著提高，因為共同的祖先可能傳遞給他們共同的突變基因。

一般所指的常染色體隱性遺傳性耳聾多指非綜合征型耳聾（autosomal recessive nonsyndromic hearing loss，ARNSHL），耳聾是其唯一臨床表現，大多數患者癥狀早發且程度較重。部分綜合征型耳聾也遵循常染色體隱性遺傳模式，除了耳聾表型外同時伴有其他器官系統功能異常，比如Pendred綜合征伴有甲狀腺腫，Usher綜合征伴有漸進性視網膜色素變性（多為兒童期末至青春期發?。┒碌囊曇翱s小、視力障礙等。

1 常染色體隱性遺傳性耳聾致病基因的命名原則和基因的發現

常染色體隱性遺傳性耳聾，英文表述為autosomal recessive hereditary hearing loss，縮略詞為ARHHL。下面對常染色體隱性遺傳性耳聾致病基因的座位及致病基因的發現進行簡述。

1.1 致病基因的座位 根據人類基因組命名委員會的規則，以DFNB來表示常染色體隱性遺傳性耳聾，DFN縮略詞來自deafness中的三個字母，B定義為隱性遺傳。第一個致病基因座位表述為DFNB1，此后依據基因座發現及獲得命名的時間順序，依次命名為DFNB2，DFNB3……目前，常染色體隱性遺傳的基因座位一共有86個，命名從DFNB1到DFNB103，其中空缺的座位包括DFNB34，41，43，50，52，54，56，57，58，64，69，70，75，78，87，92，100。

1.2 致病基因的發現 常染色體隱性遺傳性耳聾中致病基因明確的基因座位達56個，迄今致病基因未明的有30個。DFNB1和DFNB18座位上有兩個致病基因，其他基因座分別對應一個致病基因。DFNB7和DFNB11，DFNB8和DFNB10、DFNB15和DFNB72及DFNB95、DFNB66和DFNB67分別被證實具有相同的致病基因。

提及常染色體隱性遺傳性耳聾致病基因的發現，不得不提到GJB2基因，它是目前各人種最主要的致聾因素之一。1997年，學者們通過連鎖分析候選基因篩查的方法，將DFNB1座位的致病基因確定為編碼縫隙連接蛋白（connexin26，Cx26）的GJB2，該基因突變還能導致常染色體顯性遺傳性聾DFNA3（OMIM601544）。GJB2基因于1993年被克隆，定位于染色體13q11－12。隨著研究的深入，人們發現在一些定位于DFNB1座位的耳聾家系中未發現GJB2突變，因而考慮這一區域還存在其他致聾基因，這就是位于GJB2端粒端上游與其相隔約35 kb的GJB6。2002年研究人員鑒定了另一個致聾基因GJB6，該基因于1999年被克隆，位于染色體13q12。為了將GJB2和GJB6所對應的基因座位精確區分，又將DFNB1座位細分為DFNB1A和DFNB1B。在常染色體隱性遺傳性耳聾中，類似同一基因座位有兩個致病基因的座位還包括DFNB18，其致病基因包括USH 1C和OTOG，該兩個基因分別位于染色體11p14.3和11p15.1。

2 常染色體隱性遺傳性耳聾的表型特點

ARNSHL臨床表現多數為雙耳語前中、重度－極重度感音神經性耳聾，但少數耳聾基因如GJB2、SLC26A4、TECTA、TMPRSS3、MYO3A等可表現為語后遲發性、中度感音神經性耳聾，甚至某些頻率的聽力出生時可在正常范圍內。各個常染色體隱性遺傳性耳聾基因對應的表型見表1。

表1 常染色體隱性遺傳性NSHL的基因、定位、表達及表型

蛋白功能發病年齡臨床表現旁分泌中介學語前重度－極重度高頻為主聽力損失跨膜受體學語前中度－極重度聽力損失鈣調蛋白學語前重度－極重度聽力損失；Usher綜合征1J緊密連接蛋白學語前中度－極重度聽力損失tor 1旁分泌中介學語前重度－極重度高頻為主聽力損失跨膜受體學語前中度－極重度聽力損失DFNB48 CIB2 15q25.1 calcium－and integrinbinding protein DFNB49 MARVELD2 5q13.2 MARVELD2，or tricellulin（TRIC）內耳毛細胞靜纖毛，視網膜光感受器，色素上皮細胞耳蝸和前庭上皮的三細胞緊密連接（小鼠）鈣調蛋白學語前重度－極重度聽力損失；Usher綜合征1J緊密連接蛋白學語前中度－極重度聽力損失DFNB53 COL11A2*＃6p21.3 Collagen－11A2蓋膜和耳石膜細胞外基質學語前極重度聽力損失DFNB59 PJVK 2q31.2 pejvaki Corti器、螺旋神經節細胞以及前三級聽覺傳人通路的神經元細胞（小鼠）未知學語前重度－極重度聽力損失，部分患者呈進行性聽力損失DFNB61 SLC26A5 7q22.1 prestin耳蝸外毛細胞動力蛋白學語前／0～35歲重度－極重度聽力損失；攜帶者表現為輕度－極重度聽力損失DFNB63 LRTOMT 11q13.4 LRTOMT1 and LRTOMT2耳蝸內外毛細胞，前庭毛細胞及支持細胞未知學語前極重度聽力損失DFNB66／67 LHFPL5 6p21.31 lgfp－like protein5耳蝸內外毛細胞的纖毛未知學語前極重度聽力損失，無前庭功能障礙（小鼠模型中伴前庭功能障礙）DFNB70 PNPT1 2p16.1 Polyribonucleotide nucleotidyltransferase線粒體膜間隙，PNPase在小鼠耳蝸感覺毛細胞及蝸神經核神經元表達核酸外切酶學語前重度聽力損失DFNB74 MSRB3 12q14.3 zinc－containing methionine sulfoxide reductase B3線粒體及內質網，內耳耳蝸及前庭感覺上皮蛋氨酸硫氧化物還原酶學語前極重度聽力損失DFNB77 LOXHD1 18q21.1 LOXHD1毛細胞靜纖毛表面未知7～8歲低頻聽力損失進展至中高頻輕－中度或中－重度聽力損失DFNB79 TPRN 9q34.3 taperin內耳靜纖毛的底部未知學語前重度－極重度進行性聽力損失DFNB82 GPSM2 1p13.3 Gprotein signaling modulator調控G蛋白激活學語前重度－極重度聽力損失，部分患者表現為Chudley－McCullough syndrome DFNB84 PTPRQ 12q21.31 Ptprq胎兒腎、肺和耳蝸高表達；內耳毛細胞束（雞）耳蝸、橢圓囊、球囊毛細胞及支持細胞的頂部PIPase及PIP2學語前重度－極重度進行性聽力損失，伴前庭功能障礙DFNB86 TBC1D24*16p13.3 Tre2－Bub2－Cdc16 domain－containing RAB－specific GTPase－activating proteins DFNB88 ELMOD3 2p11.2 ELMO domain－containing protein螺旋神經節細胞（小鼠內耳）GTP酶激活蛋白學語前極重度聽力損失耳蝸毛細胞靜纖毛（嚙齒類動物）GTP酶激活蛋白學語前重度－極重度混合性聽力損失DFNB89 KARS 16q23.1 lysyl－tRNAsynthetase毛細胞，特別是螺旋韌帶、溝上皮、基底膜及螺旋緣的表面（小鼠，雞，斑馬魚）調控轉錄學語前中度－重度全頻聽力損失或重度－極重度聽力損失DFNB91 GJB3*1p34.3 Connexin－31螺旋緣和螺旋韌帶連接蛋白學語前／7歲輕、中、重度聽力損失SERPINB6 6p25 intracellular protease inhibitor內耳毛細胞防止溶酶體內容泄露不確切中度－中度聽力損失DFNB93 CABP2 11q13.2 Calcium－binding protein2耳蝸毛細胞鈣結合蛋白學語前中度－重度中頻為主聽力損失

注：學語前聽力損失包括先天性聽力損失，DFNB8性聽力損失的發病在學語后（10～12歲），DFNB10型聽力損失發病為先天性，*標記的基因既可引起隱性遺傳性聽力損失也可引起顯性遺傳性聽力損失，共9個，＃標記的基因既可引起隱性遺傳性聽力損失也可引起耳聾綜合征，共6個

3 常染色體隱性遺傳性耳聾的遺傳異質性（genetic heterozygenity）

ARNSHL常見的遺傳異質性包括兩種類型：等位型（allelic）與非等位型（non－allelic）。等位型的遺傳異質性是指同一基因的不同突變在不同情況下產生同樣的耳聾表型；非等位型的遺傳異質性則是指不同基因的突變導致相同或相似的耳聾表型。在家系研究中非等位型的異質性可以通過家系的連鎖分析（linkage analysis）區分開，而等位型的異質性則難以區分。例如，導致家族性耳聾的突變基因超過100個，針對某個家系，其致病突變可能發生在某個單一的基因上，因此，不同的家系其致病突變就可能發生在不同的基因上，這種非等位型的異質性在采用連鎖分析對不同的家系進行分析時就可以得到不同的連鎖位點。等位型的遺傳異質性通過連鎖分析一般不能區分，只有對基因進行詳細的測序后才可以得出結果。在常染色體隱性遺傳性耳聾的致聾基因中，有一些除了與DFNB有關，還與DFNA有關，如GJB 2、GJB 6、GJB 3、TECTA、MYO7A、MYO6、COL 11A 2、TMC1和TBC1D 24。此外，一些DFNB基因還能導致綜合征型耳聾，如GJB 2（DFNB1A）突變導致耳聾－皮膚掌跖角化綜合征和角膜炎－魚鱗?。@綜合征（keratitis－ichthyosis－deafness syndrome，KID），SLC26A4（DFNB4）突變導致Pendred綜合征，MYO7A（DFNB2）能導致Usher 1B，CDH 23（DFNB12）能導致Usher 1D， PCDH 15（DFNB23）能導致Usher 1F，COL 11A 2（DFNB53）能導致Stickler綜合征。

4 常染色體隱性遺傳性耳聾的婚配類型及子代發病風險的預測

對于常染色體隱性遺傳性耳聾，突變基因為等位基因a，呈隱性，只有基因型為aa純合子時才表現為疾病，純合子AA或雜合子Aa表型正常。兩個致病基因分別來自患者雙親，因而患者雙親都是攜帶一個致病基因的雜合子Aa；雖然表型正常，但再次生育時仍可能把致病基因傳給后代。兩個常染色體隱性遺傳病的肯定攜帶者（obligate carrier）婚配后，其子女的發病風險為1／4；若其子女表型正常，則有2／3的概率是攜帶者。

1 Toriello HV，Reardon W，Gorlin RJ.Hereditary hearing loss and its syndromes（Second edition）.Oxford University Press，2004.1～2.

2 http：／／hereditaryhearingloss.org／Hereditary Hearing loss Homepage.

3 http：／／www.omim.org／.

4 王秋菊，韓東一，翟所強m等.遺傳性聽力損失及其綜合征［M］.第2版.北京：人民軍醫出版社，2006.79～103.

5 Toriello HV，Smith SD.Hereditary hearing loss and its syndromes（Third edition）［M］.Oxford University Press，2013.147～200.

（2016－06－22收稿）

（本文編輯 周濤）

10.3969／j.issn.1006－7299.2016.04.026

R764.44

A

1006－7299（2016）04－0421－04

* 國家重大科學研究計劃項目（2014CB943001）、國家自然基金重點國際合作項目（81120108009）、國家自然科學基金重點項目（81530032）聯合資助

1 解放軍總醫院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍耳鼻咽喉研究所（北京100853）

王秋菊（Email：wqcr＠263.net或wqcr301＠sina.com）