二膦酸鹽類藥物學術研究進展

崔凱+馬愛霞

摘 要：[目的]關注四種一線二膦酸鹽類藥物——阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸治療絕經后骨質疏松癥的療效以及藥物經濟學相關研究進展情況。[方法]查閱近年來國內外相關文獻，對二膦酸鹽類藥物治療絕經后骨質疏松癥的臨床療效和藥物經濟學研究進展進行歸納和總結。[結論]國內外研究學者普遍認為二膦酸鹽類藥物治療絕經后骨質疏松癥具有良好的療效和安全性，較其他干預措施也有著較為明顯的成本效果優勢。

關鍵詞：二膦酸鹽類藥物；絕經后骨質疏松癥；療效；藥物經濟學

中圖分類號：F27

文獻標識碼：A

doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2016.09.026

絕經后骨質疏松癥（postmenopausal osteoporosis， PMO）是指婦女絕經后卵巢合成的雌激素減少，骨吸收及骨形成均加速，呈高轉化型骨代謝，但由于骨吸收的過程較短，成骨過程較長而造成骨量丟失的一類代謝類疾病。其造成婦女骨折的風險率高于患乳腺癌、宮頸癌、子宮癌和卵巢癌患病率的總和。據《2013年中國骨質疏松骨折防治藍皮書》顯示，我國50歲以上人群中，骨質疏松癥總患病率為15.7%，絕經后女性骨質疏松癥發病率可高達25%至50%，并隨著年齡增大發病率增高，絕經20年以上者可達53.62%至57.89%，平均為56.76%。

治療絕經后骨質疏松癥的藥物大致可分為兩大類：以抑制骨吸收為主的骨吸收抑制劑和以促進骨形成為主的骨形成促進劑。二膦酸鹽類藥物是臨床應用較多的骨吸收抑制劑，它通過抑制破骨細胞功能來降低骨吸收。二膦酸鹽類藥物中應用最多的包括阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸。其中阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉為口服制劑，伊班膦酸鈉可以是口服制劑也可以是注射劑，唑來磷酸為注射劑。下面本文將對近年來國內外與四種二膦酸鹽類藥物治療絕經后骨質疏松癥的療效、安全性和藥物經濟學相關的研究予以匯總。

1 療效與安全性

孟迅吾等研究者通過對7個中心，274例絕經后骨質疏松癥婦女進行為期6個月的前瞻性觀察研究，評價了阿侖膦酸鈉對改善中國絕經后骨質疏松癥患者骨密度和骨轉換指標的療效與耐受性。結果表明阿侖膦酸鈉的療效和耐受性良好，是中國絕經后骨質疏松癥婦女的安全、有效治療藥物。胡偉偉等研究者研究了147例絕經后原發性骨質疏松或骨量減少的婦女，觀察阿侖膦酸鈉治療1年后，其腰椎及股骨近端骨密度（BMD）的變化。結果表明，阿侖膦酸鈉治療1年能顯著增加絕經后骨質疏松或骨量減少婦女的腰椎和股骨近端各部位的BMD，且療效和絕經年限長短無關。

劉勇等研究者通過對223名患有骨質疏松癥的絕經婦女的12個月隨訪研究，評價了利塞膦酸鈉防治絕經后骨質疏松癥的療效和安全性。研究將223名婦女隨機分為實驗組和對照組，分別給予利塞膦酸鈉每日5mg或安慰劑，同時兩組均每日加碳酸鈣D3咀嚼片1片。研究結果表明，每日用利塞麟酸鈉5mg，可改善絕經后骨質疏松癥婦女腰椎和髓部骨密度，降低血清骨鈣素（BGP）和尿-型膠原交聯氨基端肽值，降低骨轉換率，服用安全，且可耐受。楊欣等人研究了國產鹽酸利塞膦酸鈉對絕經后婦女骨密度及骨代謝的影響。研究采用多中心、隨機雙盲、安慰劑對照研究，樣本量為240，治療時間12個月。研究表明，利塞膦酸鈉是治療絕經后骨質疏松癥的安全有效的藥物。

連帆等研究者的研究回顧性觀察并比較了絕經后骨質疏松幾種常用治療方法的療效。研究共納入患者282例，隨訪時間1年。研究分別在基線和12個月后記錄骨密度、SF-36量表評價的生活質量和VAS疼痛評分。結果表明，伊班膦酸鈉能提高骨密度、改善生活質量。周臻臻等研究者探討了伊班膦酸鈉間斷靜脈滴注治療老年重度骨質疏松癥的療效和安全性。研究共納入患者61例，連續用藥1年。結果表明，伊班膦酸鈉間斷靜脈給藥能有效增加老年重度骨質疏松癥患者的骨密度，緩解疼痛且耐受性良好，無嚴重不良反應。

孫敬華等研究者采用隨機對照研究，觀察175名患者2年，研究了唑來膦酸治療絕經后婦女原發性骨質疏松癥的有效性和安全性。結果表明，輸注唑來膦酸后患者髖關節及腰椎2-4骨密度明顯提高，疼痛較前明顯緩解，腎功能無損害，唑來膦酸對絕經后婦女骨質疏松癥的治療安全有效，能夠降低骨折的風險。蔣元斌等研究者觀察了61例唑來膦酸注射液治療老年骨質疏松性腰背痛患者的臨床療效。研究平均隨訪7個月，結果表明，唑來膦酸注射液治療老年骨質疏松性腰背痛近期及中期療效明顯，可明顯緩解疼痛，值得臨床推廣應用。

John P. Bilezikian等學者總結評價了二膦鹽酸類藥物（阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉和唑來膦酸）降低骨折風險的主要臨床試驗結果。結果表明，與安慰劑相比，四種二膦鹽酸類藥物都能降低絕經后骨質疏松癥婦女椎骨骨折的風險。阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸能降低非椎骨骨折和髖骨骨折的風險，長達10年用阿侖膦酸鈉治療的臨床試驗和長達7年用利塞膦酸鈉治療的臨床試驗表明，這些藥物長期治療有效，不易出現耐藥性。

與二膦酸鹽類藥物產生的療效相比，其帶來的不良反應被認為比較輕微。Luis Arboleya等學者通過分析臨床試驗、隊列研究和公開的數據庫等科學證據，總結了二膦酸鹽類藥物不良反應的臨床和流行病學特征。二膦酸鹽類不良反應可以分為骨外不良反應和與骨骼相關的不良反應。骨外不良反應包括胃食管不良反應、眼部不良反應、腎毒性、低鈣血癥、急性期反應、心房顫動等；與骨骼相關的不良反應包括肌骨骼疼痛、非典型的股骨骨折、頜骨壞死等。Erik F. Eriksen等學者從二膦酸鹽類藥物治療絕經后骨質疏松癥的長期安全性和療效方面做了系統評價。臨床研究發現，長期使用（3年以上）二膦鹽酸類藥物治療絕經后骨質疏松癥能持續降低骨折率，增加骨密度，有較好的耐受性，且沒有出現預期外的不良反應。

2 藥物經濟學評價

2.1 國內相關藥物經濟學評價

李琳等回顧性研究了98例預防骨質疏松性骨折治療的患者，比較了唑來膦酸輸注液與阿侖膦酸鈉片預防骨質疏松性骨折的成本效果，結果表明，唑來膦酸輸注液總效率高，且花費較低，更適合用于預防骨質疏松性骨折。

李改麗等研究者通過對102名高齡老年性骨質疏松癥患者的研究，對比分析了伊班膦酸鈉輸注液和阿侖膦酸鈉片治療老年性骨質疏松癥的效果、安全性和成本效果。結果顯示，伊班膦酸鈉注射液與阿侖膦酸鈉片的臨床總體療效相當，阿侖膦酸鈉片的成本效益低于伊班膦酸鈉注射液。

李軍等研究者通過對200例老年性骨質疏松癥患者隨機分組，研究了伊班膦酸鈉注射液和阿侖膦酸鈉片治療老年骨質疏松的療效，并進行了成本效果分析，認為從成本效果上看，阿侖膦酸鈉片要優于伊班膦酸鈉注射液。

劉開淵等比較了他莫昔芬和阿侖膦酸鈉治療絕經后婦女骨質疏松的成本效果。結果表明，阿侖膦酸鈉比他莫昔芬有更高的成本效果。研究了鮭魚降鈣素鼻噴劑與唑來膦酸注射液治療老年骨質疏松癥患者的成本效果。研究的試驗組和對照組分別納入患者100例，試驗組采用唑來膦酸輸注液，對照組采用鮭魚降鈣素鼻噴劑。研究結果表明，唑來膦酸注射液相比鮭魚降鈣素鼻噴劑有更好的成本效果。

2.2 國外相關藥物經濟學評價

John A. Kanis等研究者構建Markov模型，比較口服阿侖膦酸鈉治療組與無干預措施的對照組在治療絕經后骨質疏松癥上的成本效果。結果表明，采用阿侖膦酸鈉治療絕經后婦女骨質疏松癥有較高的成本效果，雖然增量成本效果比會隨著年齡的增加呈遞減趨勢，但其值仍低于NICE推薦的閾值。Melissa Thompson等研究者通過實際有效性數據和德國的流行病學、成本、效用等數據構建Markov模型，比較了利塞膦酸鈉與通用阿侖膦酸鈉在降低髖部骨折的成本效果。分析結果表明，相比于通用阿侖膦酸鈉，利塞膦酸鈉能更好地降低髖部骨折，且有更高的效用值。Venice Chávez-Valencia等研究者采用最小成本分析，對比了口服阿侖膦酸鈉和唑來膦酸輸注液的年直接成本。研究包括101名絕經后骨質疏松癥婦女，為期一年。結果表明，唑來膦酸輸注液的成本比口服阿侖膦酸鈉治療成本低15%，且能更好地增加骨密度。

Mobley LR等研究者的研究構建了Markov模型，評價了65歲以上骨質疏松女性采用骨質疏松篩查配合不同的治療措施（激素代替療法、雷洛昔芬、阿侖膦酸鈉）的成本效果。結果表明，骨質疏松篩查配合阿侖膦酸鈉治療的成本效果最好，相比于無干預措施，阿侖膦酸鈉也具有較高的成本效果。Patrice Fardellone等研究者的研究通過回顧公開的相關臨床研究，構建成本效果模型，比較了唑來膦酸與其他抗骨質疏松治療措施在治療絕經后骨質疏松癥上的成本效果。研究包括脊椎骨折（VF）、除去髖骨的非脊椎骨折（NVF）和髖骨骨折（HF）三種骨折類型；其他抗骨質疏松治療措施包括利塞膦酸鈉、阿侖膦酸鈉和伊班膦酸鈉三種二膦酸鹽類藥物，還有雷奈酸鍶（Strontium ranelate）、雷洛昔芬（Raloxifen）和甲狀旁腺素（PTH）。分析結果表明，在所有類型的骨折中，唑來膦酸都比其他抗骨質疏松癥治療措施有更好的成本效果。Akehurst R等研究者的研究評價了唑來膦酸（5mg）作為二級預防絕經后骨質疏松癥婦女脆性骨折一線治療藥物的成本效果。研究數據來自芬蘭、挪威和荷蘭，針對人群為50-80歲有過一次骨折的絕經后婦女，對照組為鈣劑和維生素D組以及其他二膦酸鹽類藥物的治療組。研究結果表明，相比于其他藥物，唑來膦酸是更具成本效果的一線藥物。

3 結論

從療效方面來看，國內外的研究指向較為一致，均認為二膦酸鹽類藥物治療絕經后骨質疏松癥的療效較為顯著，并且其不良反應輕微，用藥安全性良好。

藥物經濟性方面，國內外的學者主要從成本效果比較的角度對不同二膦酸鹽類藥物展開研究，普遍認為阿侖膦酸鈉、唑來膦酸等藥物較其他干預措施有著較為明顯的成本效果優勢，但對于四種二膦酸鹽類藥物之間的比較，尚缺乏統一的結論。希望國內學者可以加強相關研究，為臨床醫師合理用藥，以及相關管理部門制定藥品管理政策提供具有價值的參看依據。

參考文獻

[1]張蓉.杜仲防治絕經后骨質疏松及其機理研究[D].西安：第四軍醫大學，2008.

[2]張琳慧.圍絕經期綜合征的文獻研究[D].北京：北京中醫藥大學，2007.

[3]孟迅吾，朱漢民，劉建立等.阿侖膦酸鈉治療絕經后骨質疏松癥的療效與耐受性[J].基礎醫學與臨床，2007，（02）：174.

[4]胡偉偉，張浩，顧潔梅等.阿侖膦酸鈉對絕經后骨質疏松或骨量減少婦女骨密度影響的研究[J].中國全科醫學，2010，（03）：225.

[5]劉勇，樊繼援，陳德才等.利塞膦酸鈉片防治絕經后骨質疏松癥的有效性和安全性[J].中國臨床藥理學雜志，2008，（06）：493.

[6]楊欣，吳宜勇，張紹芬等.利塞膦酸鈉對絕經后婦女骨密度影響的隨機雙盲多中心對照臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2008，（03）：199.

[7]連帆，王于，楊岫巖等.絕經后骨質疏松治療方法的近期療效觀察與比較[J].中山大學學報（醫學科學版），2011，（03）：379.

[8]周臻臻，朱秀英，周萍等.伊班膦酸鈉（艾本）治療老年重度骨質疏松癥的臨床試驗[J].中國骨質疏松雜志，2012，（03）：259.

[9]孫敬華，徐曉峰，遲曉飛等.連續注射唑來膦酸兩年治療絕經后骨質疏松療效觀察[J].中國骨質疏松雜志，2013，（06）：619.

[10]蔣元斌，史政康，張偉中等.唑來膦酸注射液治療老年骨質疏松性腰背痛的臨床療效觀察[J].中國骨質疏松雜志，2014，（02）：185.

[11]Bilezikian JP. Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis[J].Am J Med，2009，122（2 Suppl）：S14.

[12]Arboleya L，Alperi M，Alonso S.Adverse effects of bisphosphonates[J].Reumatología Clínica （English Edition），2011，7（3）：189.

[13]Eriksen EF，Díez-Pérez A，Boonen S.Update on long-term treatment with bisphosphonates for postmenopausal osteoporosis：A systematic review[J].Bone，2014，（58）：126.

[14]李琳.兩種藥物預防骨質疏松性骨折的成本-效益比較[J].中國當代醫藥，2011，（21）：180.

[15]李改麗，呼永河，張汝等.伊班膦酸鈉輸注液和阿倫膦酸鈉片防治老年性骨質疏松癥的療效對比研究[J].中國全科醫學，2012，（30）：3469.

[16]李軍，王永勝，封挺等.伊班膦酸鈉輸注液和阿侖膦酸鈉片治療老年性骨質疏松癥的療效-成本分析[J].北方藥學，2015，（07）：166.

[17]劉開淵.絕經后婦女骨質疏松癥的兩種治療方案的成本-效果分析[J].湖南中醫藥大學學報，2009，（07）：17.

[18]范洪春.唑來膦酸注射液治療老年骨質疏松癥患者的藥物經濟學分析[J].中國藥物經濟學，2015，（06）：25.

[19]Kanis JA，Adams J，Borgstrom F，et al.The cost-effectiveness of alendronate in the management of osteoporosis[J].Bone，2008，42（1）：4.

[20]Thompson M，Pasquale M，Grima D，et al.The impact of fewer hip fractures with risedronate versus alendronate in the first year of treatment：modeled German cost-effectiveness analysis[J].Value Health，2010，13（1）：46.

[21]Chavez-Valencia V，Arce-Salinas CA，Espinosa-Ortega F.Cost-minimization study comparing annual infusion of zoledronic acid or weekly oral alendronate in women with low bone mineral density[J].J Clin Densitom，2014，17（4）：484.

[22]Mobley LR，Hoerger TJ，Wittenborn JS，et al.Cost-effectiveness of osteoporosis screening and treatment with hormone replacement therapy，raloxifene，or alendronate[J].Med Decis Making，2006，26（2）：194.

[23]Fardellone P，Cortet B，Legrand E，et al.Cost-effectiveness model of using zoledronic acid once a year versus current treatment strategies in postmenopausal osteoporosis[J].Joint Bone Spine，2010，77（1）：53.

[24]Akehurst R，Brereton N，Ariely R，et al.The cost effectiveness of zoledronic acid 5 mg for the management of postmenopausal osteoporosis in women with prior fractures： evidence from Finland，Norway and the Netherlands[J].J Med Econ，2011，14（1）：53.