肺動脈高壓靶向藥物治療經濟學研究進展

張朱婷+劉永軍

摘 要：肺動脈高壓是一項高致殘率和高致死率的罕見病，國內相關研究起步晚，臨床用藥選擇少，價格普遍偏高，對患者及其家庭造成了巨大的經濟負擔。針對國外肺動脈高壓靶向治療藥物的經濟性評價進行探討，為中國肺動脈高壓靶向治療藥物經濟研究提供啟示。

關鍵詞：肺動脈高壓；靶向治療藥物；經濟性評價

中圖分類號：F24

文獻標識碼：A

doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2016.09.027

1 肺動脈高壓背景概況

肺高血壓作為心血管疾病中一種多發性慢性疾病，繼發于心、肺、全身性疾患或原因不明，主要表現為肺動脈壓力和肺血管阻力持續性增高，導致進行性呼吸困難，是現代社會威脅人類健康的主要疾病之一。依據2009年歐洲心臟病學會肺動脈高壓診斷和診療指南（以下簡稱指南）提出的最新臨床分類，肺動脈高壓（Pulmonary artery hypertension，PAH）是PH中一種罕見的嚴重影響患者生命健康的慢性致命性疾病，被稱為“心血管疾病中的惡性腫瘤”，由于肺血管收縮、肺動脈內膜增生或重構引起肺循環血流動力學改變，最終導致患者右心衰竭甚至死亡，對人類的生命健康造成了嚴重影響。有研究表明PAH患者的平均發病年齡是25至40歲之間，但由于其臨床上較為少見，疾病發病率約為兩百萬人每年，屬罕見病范疇。肺動脈高壓患者75%死亡出現在診斷后的5年之內，如不及時治療，生存時間僅有2至3年。然則隨著治療手段的不斷進步，患者生存時間也在逐年延長。如果能夠得到及早診療，至少可以使20%的病患病情得到改善，甚至痊愈。

指南中針對不同的WHO肺功能分級的PAH患者建議使用一般治療法、靶向藥物治療、球囊房間隔造口術和肺移植等不同治療方案。目前國內外臨床專家已達成共識，建議肺功能二級以下的臨床患者盡早接受靶向治療，可有效提高患者生存時間。國內外目前廣泛應用于治療PAH的靶向治療藥物主要包括鈣通道阻滯劑、內皮素受體拮抗劑、5-型磷酸二酯酶抑制劑和前列腺素藥物。

2 國外肺動脈高壓靶向治療藥物經濟性評價

近數十年，國際上對于肺動脈高壓新藥的研發不斷，因此其藥物經濟學評價也面臨著巨大挑戰。Einarson等研究者和Narine等研究者通過最小成本法對曲前列環素和依前列醇進行了頭對頭（head to head）比較分析，研究結果顯示曲前列環素更具經濟性。兩項研究在分析過程中使用了相同的研究方法和模型，基于一項3年臨床試驗的生存率數據，進行最小成本法分析，假設曲前列環素和依前列醇的臨床有效性相同，并使用EXCEL表建立決策分析模型，模擬時間3年，最終研究結果皆顯示曲前列環素相較依前列醇的經濟成本更低。

美國的Highland等研究者和澳大利亞的Wlodarczyk等研究者分別對波生坦的經濟性進行了探討，前者采用了成本效用分析法比較了波生坦和曲前列環素、依前列醇之間的經濟性。通過建立馬爾科夫模型，以3個月為循環周期，WHO功能評級為不同健康狀態，研究表明波生坦相較另兩種藥物更具經濟性；Wlodarczyk等采用成本效果分析法對波生坦與傳統療法進行比較，以生存率作為成果指標。研究結果顯示患者在使用波生坦后15年生存質量調整年相較傳統治療顯著提高，更具成本效用。

2.1 成本角度

從藥物經濟學中的成本角度分析，以上四篇文獻納入的肺動脈高壓疾病治療成本包括藥物成本、原始治療成本、醫療用品成本以及包括肺功能檢測和醫療護理等在內的特殊診療費用。其中Narine與Einarson分別站在美國和加拿大醫保付費方的角度，基于兩國的成本數據分析，只有Wlodarczyk等站在全社會的角度出發，在研究中納入了相關的社會成本。

2.2 產出角度

從藥物經濟學評價的產出角度分析，Einarson等和Narine等研究者在研究過程中將兩種藥物治療的產出視為相同，因此采用最小成本法分析；Wlodarczyk等將生命年（life-years）作為產出指標，Highland等的模型是其中唯一將質量調整生命年（QALYs）作為效果進行評價的。模型中健康狀態各效用值是基于澳大利亞臨床調查數據，通過EQ-5D量表評估肺動脈高壓患者各健康功能級的效用值，并結合臨床不良反應調整效用值。以上四篇經濟學評價來自于加拿大、美國和澳大利亞三個國家，結果顯示曲前列環素相較依前列醇更具有經濟性；波生坦相較曲前列環素或傳統療法更具成本效果。

2.3 多項藥物對比

Margaret等研究者通過建立馬爾可夫模型對目前FDA已經批準用于治療肺動脈高壓的幾種常用靶向治療藥物：波生坦、曲前列環素、依前列醇、吸入伊洛前列素、西地那非、西他生坦和安立生坦的經濟性進行了評價，希望能為臨床治療提供更好的藥物治療選擇方案。模型以3個月作為循環周期，模擬一年期的靶向藥物治療。效用值來源于已發表的心肺功能評級和試驗調整數據，成本數據采用美國醫療保險和醫療補助報銷數據。研究結果顯示：西地那非相較于其他靶向治療藥物最具經濟性，且可獲得更多的質量調整生命年（QALYs）；西地那非與安立生坦獲得的效用值相同但成本更低；伊洛前列素與其他藥物相比最不具成本效益；曲前列環素比依前列醇更具成本效益。

3 國內PAH靶向藥物經濟學研究趨勢

我國肺動脈高壓研究起步較晚，且在其診斷和治療方面仍然存在很多棘手問題亟需解決。因此在國家“十一五”和“十二五”期間將“提高肺動脈高壓診治水平的研究”列為國家科技支撐計劃項目，重點研究動脈型肺動脈高壓。即便如此，目前我國臨床治療肺動脈高壓時選擇的藥物仍然不多，且西地那非在我國暫未批準用于肺動脈高壓治療，其他靶向治療藥物均價格普遍較高且不在醫保目錄之內，對患者及其家庭造成了巨大的經濟和生活負擔。目前國內也缺乏相關藥物經濟性評價，為臨床用藥帶來了不便。但隨著國內專家學者對罕見病用藥的關注度逐漸上升，肺動脈高壓也逐漸為醫患熟知。據GlobalData統計，未來PAH市場將以5%的年復合增長率增長，且Actelion公司的波生坦已于2015年在全球范圍內專利到期，PAH藥物市場的增長可能將大大超過預期。因此，無論從經濟性角度還是社會福利角度分析，未來PAH藥物市場發展潛力巨大，都將會吸引越來越多的國內外研究者重視其藥物經濟學研究。

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