新型葡萄糖型-寡聚糖氨基酸的合成

王兆亞，王曉麗，田光宗，尹健

(江南大學 生物工程學院，江蘇 無錫，214122)

新型葡萄糖型-寡聚糖氨基酸的合成

王兆亞，王曉麗，田光宗，尹健*

(江南大學 生物工程學院，江蘇 無錫，214122)

糖氨基酸(sugar amino acids，SAAs)是一類廣泛存在于自然界中的同時具有羧基和氨基的多功能骨架分子，其末端功能性基團的多樣性為研究者提供了構建結構多樣性天然類似物的可能。該文以一種簡單、高效的方法合成了新型葡萄糖型-寡聚糖氨基酸。首先從葡萄糖型糖氨基酸1為起始原料，通過選擇性正交保護氨基和羧基，合成了2種糖氨基酸砌塊2和3。然后，利用液相肽偶聯方法合成了以酰胺鍵連接的新型葡萄糖型-二聚糖氨基酸OSAA-1(產率67%)、三聚糖氨基酸OSAA-2(產率59%)和四聚糖氨基酸OSAA-3(產率46%)。所有合成的新化合物均經過IR、1H NMR、13C NMR和HRMS的表征?；瘜W方法合成的寡聚糖氨基酸，是一種短肽模擬物，可用于制備純度較高、穩定性較好的短鏈保健型肽制品。此外，經過調整合成策略可以合成抗氧化類的短肽，可作為功能性食品添加劑的潛在模擬物。

葡萄糖；寡聚糖氨基酸；肽偶聯法；保健肽制品；食品添加劑

糖氨基酸(sugar amino acids, SAAs)是一類同時含有氨基和羧基官能團的糖類衍生物[1]，具有糖和氨基酸的結構特征和化學反應特性，常作為多功能合成砌塊用于組合化學的研究、糖模擬物和多肽模擬物的構建等[2]。

自然界中存在多種類型的SAAs及其衍生物，如唾液酸、氨基糖苷類抗生素等[3]。然而獲得大量且比較純的天然SAAs是相當困難的，因此，需要通過化學合成的方法合成一些天然類似物用于科學研究。對于SAAs的合成研究，最初是根據天然存在的SAAs分子結構信息，利用化學或生物方法合成相應的分子，然后根據其功能進行相應的應用。第一個合成SAA是2-氨基-2-脫氧-葡萄糖醛酸，由HEYNS和PAULSEN在1955年合成的，主要用于多肽的構建與合成[4]。隨后，許多研究人員投入到非天然SAAs的合成研究中，并用它們來創建結構新穎的寡糖模擬物和多肽模擬物[5-6]。例如，FUCHS和LEHMANN報道了第1個合成的寡聚糖氨基酸，即以吡喃型糖氨基酸為砌塊，采用液相肽偶聯方法以酰胺鍵替換糖苷鍵獲得的寡糖模擬物，并將其應用于抑制糖和蛋白質的相互作用，如糖基轉移酶、糖苷酶和凝集素的抑制劑[7]。糖氨基酸類化合物同時含有氨基、羧基和羥基，而且糖環的種類和大小也具有多樣性，因此，可以作為一類多功能基團的結構分子寡糖庫，用于設計和修飾生物活性分子。如保護或脫保護糖環上的羥基可以改變天然活性肽類化合物的親水性和疏水性的特性；通過糖環多羥基的修飾可以增加其親脂性，使此類化合物更容易透過細胞膜。

寡糖作為一類重要的聚合物分子，其獨特的生物學性能一直是科學家追求的方向，雖然化學合成法和酶法對寡糖的合成取得了一些進展[8-10]，但寡糖合成中對糖苷鍵的控制仍然是一件非常困難的事情。而SAAs作為一類獨特的構建砌塊，相互之間以酰胺鍵聚合，所以我們可以利用液相合成的方法來制備預先設計的結構分子。由于SAAs寡聚物同時具有寡糖和多肽的某些特性，所以這類分子可能具有與寡糖相當或優于寡糖的特性，例如由于多肽骨架的改變，它們對糖苷酶比較敏感；由于與糖相似，因此可以抵抗一些蛋白酶的水解作用。鑒于此，目前國內外許多課題組正在利用SAAs作為合成單體來構建寡聚物分子庫。

課題組前期設計合成了一種新型葡萄糖型-糖氨基酸化合物1(圖1)，因此，本文作者以1為合成基礎，通過一種簡單、高效的合成方法，設計合成了一類經酰胺鍵連接而成的寡糖模擬物分子。由于其不僅具有糖的相關性質而且具有多肽的某些特性，我們預測這類分子可能具有某些重要的生物學性能。

1 材料與方法

1.1 主要儀器與試驗材料

1H NMR和13C NMR分別由AVANCE Ш 400型核磁共振儀在400 MHz和101 MHz測定，TMS為內標，高分辨質譜由MALDI SYNAPT MS型質譜儀測定。紅外譜圖由NICOLET NEXUS 470型紅外光譜儀，KBr壓片法測定。薄層層析(TLC)和柱層析分別使用山東青島海洋化工廠生產的薄層層析硅膠GF254型硅膠和200～300目的柱層析硅膠。實驗中所用原料均為商品試劑，未經進一步純化。

1.2 寡聚糖氨基酸的合成方法

寡聚糖氨基酸的合成方法如圖1所示，首先以1為起始原料，通過選擇性正交保護氨基和羧基，合成了2種糖氨基酸砌塊2和3。然后，采用“1+1”的策略，利用液相肽偶聯方法合成以酰胺鍵連接的新型葡萄糖型-二聚糖氨基酸OSAA-1，然后對其反應條件進行優化以得到最優實驗條件。最后，在最優反應條件下，采用“1+2”和“2+2”策略，獲得三聚糖氨基酸OSAA-2和四聚糖氨基酸OSAA-3。

圖1 新型寡聚糖氨基酸的設計思想Fig.1 Design idea of novel glucose-typeoligo-SAAs

2 新型葡萄糖型-寡聚糖氨基酸的合成

2.1 二聚糖氨基酸的合成及優化

新型葡萄糖型-二聚糖氨基酸的合成路線如圖2所示。首先以先前得到的葡萄糖型糖氨基酸1為合成原料，取一部分1在一水合氫氧化鋰(LiOH·H2O)堿性條件下脫除羧基保護基，得到未經純化的粗品化合物2；取另一部分1在(三氟乙酸)(TFA)酸性條件下脫除氨基上的保護基團叔丁氧羰基(Boc)得到未經純化的粗品化合物3；然后，2和3在c1反應條件[11]：焦碳酸二乙酯(DEPC)，三乙胺(Et3N),N,N-二甲基甲酰胺(DMF)下反應，得到二聚糖氨基酸OSAA-1，產率較低，僅為35%。接下來，為了提高反應產率，我們經過文獻調研，采用c2反應條件[12]，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI),Et3N, DMF，結果經TLC監測，沒有產物生成。最后利用另外一種偶聯試劑疊氮磷酸二苯酯(DPPA)，在c3反應條件(DPPA, Et3N, DMF)下，以較高的產率(67%)得到二聚糖氨基酸OSAA-1(表1)。

反應試劑和條件:(a) TFA/CH2Cl2(體積比3∶7), 0 ℃-RT; (b) LiOH·H2O, MeOH/H2O(體積比4∶1), reflux; (c) DPPA, Et3N, DMF, 0 ℃-RT圖2 二聚糖氨基酸的合成路線Fig.2 Synthesis routes of dimer-SAA

編號反應條件實驗結果(產率)c1DEPC，Et3N，DMF，12h35%c2EDCI，Et3N，DMF，12h不反應c3DPPA，Et3N，DMF，12h67%

2.2 三聚、四聚糖氨基酸的合成

三聚、四聚糖氨基酸的合成路線如圖3所示。在最優反應條件c3下，采用“1+2”和“2+2”策略，獲得三聚糖氨基酸OSAA-2和四聚糖氨基酸OSAA-3。以OSAA-1為合成原料，采用相同的反應條件a和b，得到脫除羧基保護基的化合物4和脫除氨基上的保護基的化合物5。最后，以3和4為合成砌塊，通過“1+2”策略，獲得三聚糖氨基酸OSAA-2(產率59%)；以4和5為合成砌塊，通過“2+2” 策略，獲得四聚糖氨基酸OSAA-3(產率46%)。

反應試劑和條件：(a) LiOH·H2O, MeOH/H2O 體積比4∶1, 0 ℃-RT;(b) TFA/CH2Cl2 體積比3∶7, 0 ℃-RT; (c) DPPA, Et3N, DMF, 0 ℃-RT圖3 葡萄糖型-三聚、四聚糖氨基酸的合成Fig.3 Synthesis of glucose-typeoligo-SAAs

3 實驗部分

3.1 葡萄糖型-二聚糖氨基酸 (OSAA-1) 的合成

將化合物1 (588 mg, 1.1 mmol) 溶于MeOH和H2O的混合溶液 (MeOH 8 mL∶H2O 2 mL) 中，加入LiOH·H2O (465 mg, 11.1 mmol)，回流攪拌反應2 h。TLC監測原料反應完全后，加H2O (10 mL) 稀釋，用1 mol/L HCl溶液調節混合液pH至2，二氯甲烷(CH2Cl2) (3×50 mL) 萃取，合并有機相，H2O洗1遍，無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液旋干后，高真空干燥，所得化合物2不需經過分離純化，直接進行下一步反應。

將化合物1 (530 mg, 1.0 mmol) 溶于無水的CH2Cl2(10 mL) 中，反應溫度降至0 ℃，然后加入TFA (3 mL)，緩慢升至室溫，攪拌反應2 h。TLC監測原料反應完全后，減壓蒸餾，高真空干燥，所得化合物3不需經過分離純化，直接進行下一步反應。

將上述脫除甲酯保護的2化合物溶于無水的DMF (5 mL) 中，反應溫度降至0 ℃，依次加入Et3N (0.42 mL, 3.0 mmol) 和DPPA (0.32 mL, 1.5 mmol)，攪拌反應10 min后，將上述脫除Boc保護的3化合物溶于無水的DMF (5 mL) 中，滴加入反應體系中，室溫下攪拌反應12 h。TLC監測原料反應完全后，CH2Cl2(50 mL) 稀釋溶解，經1 mol/L HCl溶液、飽和NaHCO3溶液、H2O以及飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液旋干后，所得粗品用硅膠柱層析純化(V(PE)∶V(EA)=5∶1→2∶1)得到白色固體OSAA-1 (620 mg, 0.67 mmol, 67%)。Rf= 0.31 (V(PE)∶V(EA)=1∶1).1H NMR (600 MHz, Chloroform-d): δ 1.44 (s, 9H, Boc), 2.07 (ddq,J=12.6, 9.1, 7.2, 6.4, 2H, 2-H, 2’-H), 2.41 (dd,J=20.4, 5.3, 3H, 7-H, 7’-H, 7’’-H), 2.52 (dd,J=15.5, 5.2, 1H, 7’’’-H), 3.3-3.44 (m, 4H, 3-H, 4-H, 5-H), 3.45 (s, 3H, OMe), 3.49 (s, 3H, OMe), 3.56 (s, 3H, COOMe), 3.57-3.79 (m, 2H, 6-H, 6’-H), 4.27 (d,J=8.8, 1H, 1-H), 4.33 (d,J=8.7, 1H, 1’-H), 4.61 (d,J=11.0, 1H, Ph-CH2), 4.63-4.68 (m, 2H, Ph-CH2), 4.74 (d,J=10.5, 2H, Ph-CH), 4.77 (d,J=10.0, 1H, Ph-CH2), 4.96 (d,J=10.4, 2H, Ph-CH2), 5.93 (dd,J=7.3, 4.1, 1H, -NH), 7.2-7.41 (m, 20H, arom. H);13C NMR (151 MHz, Chloroform-d): δ 28.4, 31.7, 33.1, 39.4, 40.9, 44.9, 49.3, 51.5, 56.9, 57.1, 73.4, 73.8, 74.7, 74.9, 74.9, 75.0, 75.3, 79.3, 80.2, 80.2, 81.5, 81.7, 101.9, 103.4, 127.6, 127.7, 127.7, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.4, 128.5, 128.5, 137.6, 137.8, 138.0, 138.2, 155.8, 171.1, 172.5; IR (KBr): ν = 3351, 2931, 1729, 1689, 1645, 1079, 740 cm-1; HRMS ESI-TOF:[M+Na]+calcd for C52H66N2O13Na, 949.4457; found, 949.4447。

3.2 葡萄糖型-三聚糖氨基酸 (OSAA-2) 的合成

將化合物OSAA-1 (210 mg, 0.27 mmol) 溶于MeOH和H2O的混合溶液 (MeOH 2.1 mL : H2O 0.7 mL) 中，加入LiOH·H2O (113 mg, 2.7 mmol)，回流攪拌反應4 h。TLC監測原料反應完全后，加H2O (2 mL) 稀釋，用1 mol/L HCl溶液調節混合液pH至2，CH2Cl2(3×10 mL) 萃取，合并有機相，水洗1遍，無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液旋干后，高真空干燥，所得化合物4不需經過分離純化，直接進行下一步反應。

將脫除Boc保護的化合物3溶于無水的DMF (1.5 mL) 中，反應溫度降至0 ℃，依次加入Et3N (113 μL, 0.8 mmol) 和DPPA (90 μL,0.4 mmol)，攪拌反應10 min后，將脫除甲酯保護的化合物4溶于無水的DMF (1.5 mL) 中，滴加入反應體系中，室溫下攪拌反應15 h。TLC監測原料反應完全后，DCM (10 mL) 稀釋溶解，經1 mol/L HCl溶液、飽和NaHCO3溶液、H2O以及飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液旋干后，所得粗品用硅膠柱層析純化(V(CH2Cl2)∶V(MeOH)=200∶1→50∶1)得到白色固體OSAA-2 (218 mg, 0.16 mmol, 59%)。Rf= 0.64 (V(CH2Cl2)∶V(MeOH)=50∶1).1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 1.41 (s, 9H, Boc), 2.02 (dddt,J=14.9, 10.1, 8.1, 4.8, 3H, 2-H, 2’-H, 2’’-H), 2.50 (d,J=5.2, 6H, 7-H, 7’-H, 7’’-H), 3.30-3.39 (m, 7H, 3-H, 4-H, 5-H), 3.41 (s, 3H, OMe), 3.44 (s, 6H, OMe), 3.45-3.51 (m, 2H, 5-H, 6-H), 3.53 (s, 3H, COOMe), 3.57 (d,J=14.1, 1H, 6-H), 3.63-3.79 (m, 4H, 6-H), 4.24 (d,J=8.8, 1H, 1-H), 4.29 (d,J=9.7, 1H, 1’-H), 4.31 (d,J=8.7, 1H, 1’’-H), 4.54-4.65 (m, 4H, Ph-CH2), 4.67-4.72 (m, 4H, Ph-CH2), 4.84-4.94 (m, 4H, Ph-CH2), 5.86 (td,J=6.9, 4.0, 2H, -NH), 7.26 (s, 30H, arom.H).13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 28.4, 31.7, 33.0, 39.5, 39.7, 41.1, 44.8, 44.9, 44.9, 51.5, 56.8, 57.0, 73.5, 73.9, 74.7, 74.7, 74.8, 75.0, 75.0, 77.2, 79.3, 80.3, 80.4, 81.5, 81.6, 81.8, 103.4, 103.5, 127.6, 127.6, 127.7, 127.7, 127.8, 127.8, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.5, 128.5, 128.5, 137.7, 137.8, 138.0, 138.1, 138.3, 138.4, 171.0, 171.1, 172.4; IR (KBr): ν = 3453, 2932, 1649, 1076, 697 cm-1; HRMS ESI-TOF:[M+Na]+calcd for C75H93N3O18Na, 1346.6352; found, 1346.6393。

3.3 葡萄糖型-四聚糖氨基酸 (OSAA-3) 的合成

將化合物OSAA-1 (330 mg, 0.36 mmol) 溶于MeOH和H2O的混合溶液 (MeOH 2.8 mL : H2O 0.7 mL) 中，加入LiOH·H2O (149 mg, 3.56 mmol)，回流攪拌反應6 h。TLC監測原料反應完全后，加H2O (5 mL) 稀釋，用1 M HCl溶液調節混合液pH至2，CH2Cl2(3×30 mL) 萃取，合并有機相，H2O洗1遍，無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液旋干后，高真空干燥，所得產物不需經過分離純化，直接進行下一步反應。

將脫除Boc保護的化合物5溶于無水的DMF (2 mL) 中，反應溫度降至0 ℃，依次加入Et3N (0.15 mL, 1.0 mmol) 和DPPA (0.11 mL, 0.52 mmol)，攪拌反應10 min后，將脫除甲酯保護的4化合物溶于無水的DMF (2 mL) 中，滴加入反應體系中，室溫下攪拌反應18 h。TLC監測原料反應完全后，DCM (30 mL) 稀釋溶解，經1 mol/L HCl溶液、飽和NaHCO3溶液、H2O以及飽和NaCl溶液洗滌，無水Na2SO4干燥，抽濾，濾液旋干后，所得的粗品用硅膠柱層析純化(V(CH2Cl2)∶V(MeOH)=300∶1→10∶1)得到白色固體OSAA-3 (279 mg, 0.16 mmol, 46%)。Rf= 0.36 (V(CH2Cl2)∶V(MeOH)=50∶1). 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d): δ 1.44 (s, 9H, Boc), 1.86 (s, 1H, 2-H), 2.05 (ddtt,J=22.7, 13.3, 8.8, 4.8, 3H, 2’-H, 2’’-H, 2’’’-H), 2.38 (pd,J=15.8, 5.4, 7H, 7-H), 2.51 (dd,J=15.5, 5.2, 1H, 7’-H), 3.25 (s, 4H, 3-H), 3.36 (d,J=3.6, 4H, 4-H), 3.44 (s, 3H, OMe), 3.46 (s, 3H, OMe), 3.47 (s, 9H, OMe, COOMe), 3.56 (s, 4H, 5-H), 3.65-3.80 (m, 6H, 6-H), 4.27 (d,J=8.6, 1H, 1-H), 4.33 (td,J=8.7, 4.9, 3H, 1’-H, 1’’-H, 1’’’-H), 4.61 (d,J=11.3, 1H, Ph-CH2), 4.65 (d,J=11.9, 3H, Ph-CH2), 4.69-4.80 (m, 5H, Ph-CH2), 4.93 (td,J=8.8, 4.6, 3H, Ph-CH2), 5.80-5.98 (m, 3H, -NH-), 7.22-7.40 (m, 40H, arom. H);13C NMR (151 MHz, Chloroform-d): δ 28.4, 31.6, 31.9, 32.9, 32.9, 39.3, 39.5, 40.9, 43.0, 44.8, 44.9, 51.5, 56.9, 57.1, 73.4, 73.8, 74.7, 74.7, 74.9, 75.0, 79.3, 80.1, 80.2, 80.4, 81.4, 81.5, 81.7, 99.7, 103.4, 103.4, 103.5, 127.5, 127.6, 127.7, 127.7, 127.7, 127.7, 127.8, 127.8, 127.9, 127.9, 128.0, 128.2, 128.3, 128.4, 128.4, 128.5, 128.5, 128.6, 128.6, 128.7, 137.6, 137.7, 137.8, 137.9, 138.0, 138.2, 138.2, 138.3, 155.8, 170.1, 171.1, 172.5, 172.9; IR (KBr): ν = 3280, 2971, 1645, 1079, 696 cm-1; HRMS ESI-TOF:[M+H]+calcd for C98H120N4O23H, 1721.8422; found, 1721.8550。

4 結論和討論

通過用不同的偶聯試劑分別實驗，本文給出了一種簡單、高效新型葡萄糖型-寡聚糖氨基酸的合成方法。后將獲得的新型糖氨基酸通過正交保護的方法選擇性保護其氨基和羧基，運用液相肽偶聯方法得到二聚、三聚和四聚線型寡聚糖氨基酸。為進一步進行寡糖和糖肽的研究奠定了基礎?，F代營養學家認為人體攝入的蛋白質進入體內，經過消化道中的酶分解，大部分是以寡肽的形式被機體吸收，而最簡單的氨基酸只占很少一部分，而且蛋白質以多肽的形式被機體吸收，也可以保證其生物學功能得到最大限度的體現，對于消化功能受損的人群尤其重要。我們合成的新型寡聚糖氨基酸的肽鏈經過合成策略的優化，可以制備純度較高、穩定性較好的短鏈至中鏈的保健型肽制品，具有很大的發展前景。此外，經過調整合成策略可以合成抗氧化類的短肽，是抗氧化多肽和功能性食品添加劑的潛在良好模擬物。

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The synthesis of novel glucose-type oligo-(sugar amino acids)

WANG Zhao-ya, WANG Xiao-li, TIAN Guang-zong,YIN Jian*

(Jiangnan University, School of Biotechnology, Wuxi 214122, China)

Sugar amino acids (SAAs) are carbohydrate derivatives with amino groups, carboxylic acids as well as hydroxyl groups. These three functional groups provide an excellent opportunity for researchers to create structural diversities. We developed a convenient method for the synthesis of novel oligo-SAAs. First, SAAs building blocks 2 and 3 were obtained by simple reaction through selective orthogonally protecting amino and carboxylic acid functional groups of SAA 1. Then, three oligo-SAAs dimer-SAA (OSAA-1), trimer-SAA (OSAA-2) and tetramer-SAA (OSAA-3) were synthesized in solution using peptide coupling methods with 67%, 59% and 46% yield, respectively. All the new compounds were characterized by IR, 1H NMR, 13C NMR and HRMS data. The three oligo-SAAs are mimics of oligopeptides, which can produce high purity and good stability of short chain health peptides. Moreover, antioxidative oligopeptides could be prepared by changing the synthesis strategy, and they can be used as potential mimics of food additives.

glucose; oligo-(sugar amino acids); peptide coupling method; health peptides; food additives.

10.13995/j.cnki.11-1802/ts.201612012

碩士研究生(尹健教授為通訊作者，E-mail:jianyin@jiangnan.edu.cn)。

國家自然科學基金(21502071)；江蘇省自然科學基金青年基金(BK20140154)

2016-02-15，改回日期：2016-03-29