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2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸與凝血指標致動脈粥樣硬化的作用

2017-02-22 06:24曲歌樂錢玉英周英智
山西醫科大學學報 2017年1期
關鍵詞:半胱氨酸頸動脈硬化

曲歌樂, 錢玉英, 周英智, 朱 紅

(首都醫科大學宣武醫院綜合科,北京 100053;*通訊作者,E-mail:252802817@qq.com)

2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸與凝血指標致動脈粥樣硬化的作用

曲歌樂, 錢玉英*, 周英智, 朱 紅

(首都醫科大學宣武醫院綜合科,北京 100053;*通訊作者,E-mail:252802817@qq.com)

目的 分析2型糖尿病(T2DM)患者同型半胱氨酸(HCY)、凝血指標的關系及其對頸動脈粥樣硬化斑塊形成的影響。 方法 60例2型糖尿病患者以頸動脈超聲結果為標準,分為無斑塊組(n=21)及有斑塊組(n=39),同時,選取24例健康體檢者為正常對照組,比較各組間空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、同型半胱氨酸(HCY)及凝血指標(PT,APTT,TT,INR,FIB,D-Dimer)的差異,分析各指標之間的相關性,并對影響頸動脈粥樣硬化斑塊形成的危險因素進行Logistic回歸分析。 結果 與正常對照組比較,T2DM無斑塊組HCY、FPG、HbA1c均顯著增高(P<0.05),凝血指標的變化不具有統計學意義;T2DM有斑塊組HCY、FPG、HbA1c、FIB、D-Dimer均顯著增高(P<0.05),其余凝血指標PT、INR、TT、APTT的變化不具有統計學意義。與T2DM無斑塊組比較,T2DM有斑塊組HCY、FPG、HbA1c及凝血指標的變化不具有統計學意義。未發現HCY與各凝血指標及FPG、HbA1c之間有顯著相關性,HbA1c與PT、APTT、INR之間呈顯著負相關(均P<0.05),Logistic回歸分析表明HCY(OR=1.187,95%CI 1.009-1.398,P=0.039)及D-Dimer(OR=1.074,95%CI 1.021-1.130,P=0.006)水平升高是2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立危險因素。 結論 血漿HCY水平及纖溶功能異??赡苁菍е绿悄虿☆i動脈粥樣硬化斑塊形成的危險因素,及早發現并干預高HCY血癥及纖溶異??赡軐︻A防動脈粥樣硬化有重要意義。

同型半胱氨酸; 糖尿??; 凝血功能; 頸動脈粥樣硬化

近年來,糖尿病在我國及全球范圍內的發病率都在不斷升高,已成為嚴重影響人們生活質量及身體健康的最大慢性病之一,英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)證實,2 型糖尿病患者在發病9年后大血管并發癥的發病率為20%,大血管并發癥是2型糖尿病患者的主要死因[1],其病理特征是大、中動脈粥樣硬化。糖尿病患者普遍存在高凝狀態和纖溶功能異常,這是導致其發生大血管并發癥的原因之一。高同型半胱氨酸血癥是近年來新發現的動脈粥樣硬化的獨立危險因素[2],其可以破壞機體凝血和纖溶系統之間的平衡。因此,本研究通過分析2型糖尿病患者的血漿同型半胱氨酸水平和凝血功能,以探討在2型糖尿病患者中兩者之間的關系及其對頸動脈粥樣硬化性斑塊形成的影響,為2型糖尿病患者防治大血管病變提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

T2DM組研究對象為2013-01~2016-06在首都醫科大學宣武醫院綜合科住院的2型糖尿病患者,均符合2016年ADA糖尿病診斷標準。納入60例患者,其中男42例,女18例,年齡34-65歲。根據患者頸動脈超聲結果分為T2DM無斑塊組21例及T2DM有斑塊組39例。所有患者均排除引起凝血因子異常的疾病,排除其他類型糖尿病及合并糖尿病急性并發癥,排除近期服用維生素B族史,排除各種感染、腫瘤病史、其他內分泌疾病、血液疾病、自身免疫性疾病、激素、免疫抑制劑服藥史及近期手術史。正常對照組研究對象來自同期本院健康體檢者,共24例,其中男12例,女12例,年齡35-62歲,無心血管、血液及內分泌代謝方面疾病,血脂、肝、腎功能正常,且頸動脈超聲提示無頸動脈斑塊形成。各組性別、年齡等差異無統計學意義(P>0.05,見表1)。

表1 三組患者的基線資料比較

Table 1 Comparison of baseline characteristics among three groups

組別 年齡(歲)男/女(例)正常對照組48.63±7.3112/12T2DM無斑塊組50.33±7.3814/7 T2DM有斑塊組52.74±6.3028/11 F/χ22.7843.143 P0.0680.208

1.2 研究方法

1.2.1 生化及凝血指標測定 所有入組的患者均于入院后第2天清晨空腹時經肘靜脈采血測空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清同型半胱氨酸(HCY)、相關凝血指標,包括凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-Dimer)。生化指標的測定采用日立7170A全自動生化分析儀,以葡萄糖氧化酶法測定FBG,以循環酶法測定血漿HCY濃度,凝血指標的測定采用全自動血凝分析儀,HbAlC的測定采用VariantⅡ全自動糖化血紅蛋白監測儀,以比色法測定。

1.2.2 頸動脈斑塊檢測 采用Philips iu22型超聲診斷儀,使用3-9 MHz超寬頻線陣探頭及2-5 MHz凸陣探頭,選取頸動脈內膜中層厚度(CIMT)最厚處測量,并計算雙側CIMT平均值作為CIMT值,由本院超聲室高年資醫師專門檢測。斑塊形成的診斷標準[3]:CIMT≥1.5 mm,或局限性CIMT增厚凸入動脈管腔至少0.5 mm,或較周圍CIMT增加超過50%。

2 結果

2.1 所有研究對象各觀察指標的比較

正常對照組、T2DM無斑塊組、T2DM有斑塊組之間進行各觀察指標的比較,結果顯示,PT、TT、APTT值的差異無統計學意義(P>0.05);FIB及D-Dimer值呈逐漸升高趨勢,即正常對照組0.05)。

HCY、FPG、HbA1c值呈逐漸升高趨勢,即正常對照組0.05)。

表2 三組患者觀察指標的比較

Table 2 Comparison of observation index among three groups

參數正常對照組T2DM無斑塊組T2DM有斑塊組F/χ2PINR0.96±0.070.96±0.060.95±0.060.2230.800PT(s)12.79±0.7012.85±0.5912.78±0.590.0920.913TT(s)16.57±0.7616.70±1.1716.58±0.750.1520.859APTT(s)36.32±2.4335.52±3.0435.52±3.560.5470.581FIB(g/L)2.87±0.553.31±0.633.50±0.76?6.6620.002D?Dimer(μg/ml)0.21±0.130.24±0.120.35±0.21?3.6960.007HCY(mmol/L)10.23±1.9612.75±3.86?15.64±10.19?4.1700.019FPG(mmol/L)5.10±0.777.08±1.84?7.97±3.03?11.6020.000HbA1c(%)5.40±0.427.27±2.08?7.96±1.70?19.9070.000

與正常對照組比較,*P<0.05

2.2 糖尿病患者各觀察指標間的相關性分析

在所有糖尿病患者中,包括無斑塊組有斑塊組,將各觀察指標進行相關性分析,發現HCY水平與PT、TT、APTT、INR、FIB、D-Dimer、HbA1c、FPG均無明顯相關性(P>0.05),FPG與各凝血指標均無明顯相關性(P>0.05),HbA1c與PT、APTT、INR呈顯著負相關(r=-0.329,P=0.010;r=-0.258,P=0.047;r=-0.279,P=0.031),與TT、FIB、D-Dimer均無明顯相關性(P>0.05,見表3)。

表3 各觀察指標之間的相關性分析

Table 3 Pearson correlation analysis between the various index

參數相關性FPGHbA1cINRPTTTAPTTFIBD?DimerHCYr0.046-0.052-0.0220.0160.203-0.0050.017-0.245P0.7280.6920.8660.9010.1200.9670.8980.059FPGr0.571-0.147-0.1730.080-0.203-0.017-0.072P0.000?0.2620.1860.5420.1200.8990.584HbA1cr-0.279-0.3290.230-0.258-0.0450.018P0.031?0.010?0.0760.047?0.7300.891INRr0.9790.0510.1730.134-0.158P0.0000.6980.1870.3070.229PTr0.0210.2480.120-0.197P0.8740.0560.3590.131TTr-0.152-0.196-0.113P0.2480.1330.391APTTr0.212-0.144P0.1040.274FIBr0.097P0.461

*P<0.05

2.3 糖尿病患者形成頸動脈粥樣硬化斑塊的Logistic回歸分析

以2型糖尿病患者有無頸動脈斑塊作為因變量,納入HCY、FPG、HbA1c、PT、INR、TT、APTT、FIB、D-Dimer作為自變量進行Logistic回歸分析,發現在2型糖尿病患者中HCY與D-Dimer是頸動脈粥樣硬化性斑塊形成的獨立危險因素(見表4)。

3 討論

全世界的糖尿病患者(主要是2型糖尿病)患病率迅速增加,發展中國家尤為明顯,2013年最新《美國醫學會雜志》數據顯示全球約三分之一的糖尿病患者來自中國,隨之而來的各種糖尿病并發癥相應增加,已成為糖尿病患者致殘和致死的主要原因,給社會發展帶來了沉重的經濟負擔。大血管并發癥是2型糖尿病患者的主要慢性并發癥,與非糖尿病患者群相比,糖尿病患者群的動脈粥樣硬化性疾病患病率高,發病年齡輕,病情進展快,多臟器同時受累多,因此積極預防和控制糖尿病患者動脈粥樣硬化性疾病的發生發展可以顯著提高患者的生活質量,延長生存壽命。

表4 2型糖尿病患者發生頸動脈病變的Logistic回歸分析

Table 4 Logistic regression analysis for risk factors of carotid atherosclerotic plaque formation in patients with type 2 diabetes

項目 回歸系數SEWaldPOR(95%CI)HCY0.1720.0834.2600.039?1.187(1.009,1.398)D?Dimer0.0720.0267.6960.006?1.074(1.021,1.130)FPG0.1410.1640.7380.3901.151(0.835,1.586)HbA1c0.4510.2702.8000.0941.570(0.926,2.664)PT0.6330.3403.4650.0631.883(0.967,3.666)INR-0.6300.3583.1100.0780.532(0.264,1.073)TT-0.0940.4260.0480.8260.911(0.395,2.098)APTT0.0060.1150.0030.9561.006(0.804,1.260)FIB0.3530.5120.4760.4901.423(0.522,3.879)

*P<0.05

有研究[4,5]報道,炎癥反應[6]、血液黏滯度增高、凝血機制及纖溶系統異常[7]與動脈粥樣硬化性疾病的發生有關,其中炎癥反應參與了動脈粥樣硬化發生發展的全過程[8]。頸動脈粥樣硬化(CAS)可間接反映全身動脈粥樣硬化[9,10],且頸動脈粥樣硬化斑塊積分與心、腦血管病的嚴重程度呈正相關,是心腦血管疾病的早期臨床指標[11],因此研究影響頸動脈粥樣硬化的危險因素對防治糖尿病患者的慢性并發癥具有重要意義。通常以頸動脈內膜-中層厚度(CIMT)作為CAS的征象指標,CIMT增厚是CAS的早期標志。

國外流行病學研究發現,血漿同型半胱氨酸升高可能導致頸動脈內中膜增厚,并參與頸動脈斑塊形成[12,13],是動脈粥樣硬化的危險因素。HCY是一種含硫氨基酸,主要來自飲食吸收的蛋氨酸,是體內蛋氨酸和半胱氨酸代謝中一個重要的中間產物,一般而言,它在健康人身體內很少。本研究提示HCY水平在三組對象之間呈逐漸升高趨勢,即正常對照組

在糖尿病患者體內,升高的HCY與高糖毒性相輔相成,二者協同作用參與了糖尿病血管內皮細胞的損傷[20,21],因此在糖尿病患者中,高HCY血癥進一步加重了大血管病變發生的危險性[22],在本研究中Logistic回歸分析表明,HCY升高是2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化斑塊形成的獨立危險因素,這與既往的研究結果是相符的[23]。但在本研究中對同型半胱氨酸與各凝血指標及HbA1c、FPG進行相關性分析,并未發現HCY與各指標之間存在顯著相關性,說明HCY對糖尿病患者的致動脈粥樣硬化作用可能與糖尿病患者本身的凝血狀態及血糖控制情況關系不大,并進一步說明血漿同型半胱氨酸升高是導致動脈粥樣硬化的獨立危險因素。HCY水平和血管病變之間呈劑量依賴關系,即血清HCY水平每升高5 mmol/L,動脈粥樣硬化的發生率增加60%-80%,HCY水平越高,頸動脈病變程度越重[24]。提示在糖尿病大血管病變的預防中,除將降糖作為基本治療外,也應對HCY水平給予較多的關注。

正常情況下,外周血中凝血、抗凝血、纖溶、血小板等系統的功能處于相互制約的動態平衡。糖尿病患者的高糖毒性可引起血管內皮的損傷[25-27],且波動性高血糖比持續性高血糖危害更大,從而釋放出各種血管活性物質,促進凝血功能的紊亂[28,29]。PT、INR、APTT是常見的評價凝血功能的指標,其值越低,越容易出現高凝狀態。本研究發現糖尿病患者的HbA1c與PT、INR、APTT均呈顯著負相關,這說明血糖控制程度越差,患者的高凝狀態越明顯,在本研究中,T2DM有斑塊組和無斑塊組的FBG及HbA1c水平均與正常對照組之間有顯著差異,但T2DM有斑塊組與無斑塊組之間無顯著差異,而FIB及D-Dimer在2型糖尿病有斑塊患者中均顯著高于正常對照組,但在2型糖尿病無斑塊組與正常對照組以及T2DM有斑塊組之間并無顯著差異,從側面說明糖尿病患者凝血功能的變化與血糖控制情況相關,同時在本研究中并未發現PT、TT、INR、APTT等在糖尿病病人與正常對照組之間有顯著差異,提示糖尿病患者的凝血功能異??赡苁怯捎诟咛嵌拘詫ρ軆绕さ膿p傷造成的,而且在這個過程中纖溶系統比凝血系統更加敏感??赡苁怯捎贒-Dimer及FIB不僅參與了體內的凝血及止血過程,還是體內重要的炎癥因子[30]。

許多研究表明動脈粥樣硬化與凝血狀態密切相關,纖溶系統失衡對動脈粥樣硬化斑塊的影響已逐漸受到臨床重視,D-Dimer和FIB是監測機體凝血和纖溶系統十分有意義的實驗標記物[31,32]。既往多個研究提示FIB及D-Dimer與頸動脈粥樣硬化的嚴重程度密切相關[33]。本研究提示,FIB值和D-Dimer值在三組之間均有逐漸升高趨勢,即正常對照組

綜上所述,2型糖尿病患者的高HCY水平及纖溶系統異常是其頸動脈粥樣硬化性斑塊形成的重要因素,因此我們認為檢測高HCY水平的T2DM患者的凝血功能,對糖尿病大血管并發癥的預防和治療具有一定的臨床意義,早期降低血漿HCY濃度,控制凝血因子在正常水平可能是預防和延緩糖尿病大血管病變的有效方法之一。

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Influences of homocysteine and coagulation index on carotid artery atherosclerosis in patients with type 2 diabetes mellitus

QU Geyue, QIAN Yuying*, ZHOU Yingzhi,ZHU Hong

(DepartmentofGeneralMedicine,XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China;*Correspondingauthor,E-mail:252802817@qq.com)

ObjectiveTo analyze the relationship between plasma homocysteine(HCY) and coagulation index in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) and their influences on carotid atherosclerotic plaque formation.MethodsSixty patients with type 2 diabetes were divided into plaque group(n=39) and non-plaque group(n=21) according to the results of the bilateral carotid ultrasonography examination.Twenty-four normal controls were chosen as control group.Fasting blood glucose(FPG), plasma glycated hemoglobin(HbA1c), homocysteine(HCY) and coagulation indexes(PT,APTT,TT,INR,FIB,D-Dimer) were measured and compared among three groups.The correlations between the indicators and the influential factors of carotid atherosclerotic plaque formation were analyzed by Logistic regression analysis.ResultsLevels of HCY,FPG,HbA1c in non-plaque group were higher than in normal control group(P<0.05),but the differences of PT,APTT,TT,INR,FIB D-Dimer were not significant between normal control group and non-plaque group. Levels of HCY,FPG,HbA1c,FIB,D-Dimer in plaque group were higher than in normal control group(P<0.05),but the differences of PT, INR, TT, APTT were not significant between normal control group and plaque group.Compared with non-plaque group, HCY, FPG, HbA1c and coagulation index showed no significant changes in plaque group. Significant correlations between HCY and PT,APTT,TT,INR,FIB,D-Dimer,FPG,HbA1c were not found. HbA1c was negatively correlated with PT, APTT, INR(P<0.05).Logistic regression analysis revealed that increase of HCY(OR=1.187,95%CI 1.009-1.398,P=0.039) and D-Dimer(OR=1.074,95%CI 1.021-1.130,P=0.006) were independent risk factors for carotid atherosclerotic plaque formation in patients with type 2 diabetes mellitus.ConclusionPlasma HCY level and abnormal fibrinolytic function may be the risk factors of carotid atherosclerotic plaque formation in patients with type 2 diabetes mellitus. Early detection and intervention of hyperhomocystinemia and abnormal fibrinolytic function may have important significance in the prevention of atherosclerosis.

homocysteine; type 2 diabetes mellitus; coagulation function; carotid artery atherosclerosis

曲歌樂,女,1987-05生,博士,住院醫師,E-mail:z1206z1206@126.com

2016-08-12

R587.1

A

1007-6611(2017)01-0034-06

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.01.008

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