淋巴示蹤技術在甲狀腺癌手術中的應用

吳耀華

·專家筆談·

淋巴示蹤技術在甲狀腺癌手術中的應用

吳耀華

甲狀腺癌； 淋巴示蹤技術

近幾十年來，甲狀腺癌作為高發的頭頸部腫瘤及最常見的內分泌腫瘤，在全球范圍內發病率保持著增長的態勢。國家癌癥中心2017年最新發布數據顯示，甲狀腺癌總發病率為10.16/105，居惡性腫瘤發病率第7位，在女性中發病率為15.6/105，居惡性腫瘤發病率第5位[1]，其中90%以上是分化型甲狀腺癌(DTC)，DTC中95%以上是甲狀腺乳頭狀癌(PTC)，其預后較好，但較易出現早期淋巴結轉移。頸部淋巴結轉移是PTC病人局部復發的重要預后因素，也是年齡>45歲的PTC 病人生存的一個獨立危險因素[2-3]。因此，徹底合理的頸部淋巴結清掃在甲狀腺癌的治療中起著重要的作用。

淋巴示蹤技術最早出現于20世紀50～60年代，Kinmonth等[4]將淋巴系統示蹤劑通過腋下淋巴管穿刺注入淋巴系統后，成功的顯示了下肢淋巴水腫病人的淋巴結以及淋巴管。Wiljasalo[5]通過將油性顯影劑通過下肢注入淋巴系統后，盆腔、腹股溝、腹膜后以及胸導管和鎖骨上淋巴結充分顯影。Sterns等[6]、Thompson等[7]將顯影劑注入組織器官內，通過淋巴系統的吸收從而使淋巴管道和淋巴結顯影。隨著科技的進步及各種研究手段和儀器的出現，各種不同類型的注射式淋巴示蹤劑被越來越多的應用在臨床和科研工作中，并取得了很好的效果。目前，淋巴示蹤技術主要包括染料法、核素法以及染料核素聯合示蹤法。核素價格昂貴，制作復雜，有射線污染，需特殊設備，已較少使用。染料第一代以亞甲藍、印度墨水為代表，特點為顆粒大、彌散性小、著色不明顯，示蹤效果差。第二代以活性碳為代表，與第一代比較，淋巴趨向性強，但碳顆粒大小不均，黑染不均。第三代以納米碳活性混懸液為代表，其顆粒小，一致性好，具有高度的淋巴趨向性，能夠使淋巴結染成黑色，是當前較為理想的淋巴示蹤劑，在甲狀腺癌手術中，更可作為一種甲狀旁腺負顯影辨認保護技術。因此，廣泛受到甲狀腺外科醫生的青睞[8]。

納米碳是唯一批準上市的淋巴結示蹤劑，與亞甲藍比較，在甲狀腺癌手術中，通過納米碳對淋巴結精準的標記，可以更加科學、精確地確定手術范圍，有利于淋巴結的檢出，提高病理檢出率，從而有利于徹底清掃轉移淋巴結，降低術后復發、轉移和二次手術的發生率。

一、納米碳工作原理

納米碳混懸注射液(簡稱納米碳)為納米級碳顆粒制成的混懸液，顆粒直徑為150 nm，具有高度的淋巴系統趨向性。毛細血管內皮細胞間隙為20～50 nm，毛細淋巴管內皮細胞間隙為120～500 nm，且基膜發育不全，故將納米碳注射到甲狀腺組織內其不會進入血管，可迅速進入淋巴管或被巨噬細胞吞噬后進入毛細淋巴管，滯留、聚集在淋巴結，從而使甲狀腺及其引流區域的淋巴結黑染。與顯影劑亞甲藍等比較，納米碳具有淋巴趨向性強、示蹤速度快、黑染率高、持續時間長、與周圍組織色彩對比度高的特點[9]。注射納米碳后，有豐富淋巴管的甲狀腺組織及周圍淋巴結黑染，但甲狀旁腺及喉返神經等沒有與之相交通的淋巴管，故不染色，便于術中辨認。另外值得一提的是，納米碳顆粒直徑小于光鏡檢查范圍，對黑染組織的病理檢查無影響。

二、納米碳在頸淋巴結清掃中的作用

甲狀腺乳頭狀癌以淋巴轉移為主，淋巴結轉移率為21.0%～90.0%。Catarci等[10]把Ⅵ區作為甲狀腺癌淋巴結轉移的第1站，認為Ⅵ區淋巴結清掃越徹底，越是有效減少術后復發及再次手術發生率。因此，納米碳在甲狀腺手術中的最早應用主要為第Ⅵ區淋巴結的示蹤劑。有研究表明，甲狀腺癌根治術中，淋巴結黑染率為95.2%，實驗組與對照組檢出的淋巴結數量比較差異有統計學意義[11]。納米碳標示第1站淋巴結活檢的總成功率為93.0%，準確率為60.5%～88.4%，靈敏度為92.9%[12]，與國外關于甲狀腺癌第1站淋巴結活檢的相關數據相似。采用納米碳對淋巴結進行標記，可以科學、精確地確定甲狀腺癌頸淋巴結清掃的手術切除范圍，有利于淋巴結的發現，提高病理檢出率，使淋巴結清掃更徹底，降低術后復發率和二次手術率。

值得注意的是，納米碳黑染淋巴結和轉移淋巴結并無直接關系，示蹤的淋巴結可以未發生甲狀腺癌轉移，未示蹤的淋巴結也可以發生癌轉移。因此，淋巴結清掃應該按照相關指南與共識按照層面清掃，并達到美國甲狀腺外科學會建議的頸淋巴結分區范圍，力求甲狀腺癌淋巴結清掃的徹底性與規范性。

三、在保護甲狀旁腺中的作用

甲狀旁腺為緊密貼附在甲狀腺背側的腺體，甲狀旁腺功能減退是甲狀腺癌手術常見并發癥之一。甲狀腺癌行甲狀腺全切術聯合頸淋巴結清掃術則更易損傷甲狀旁腺及其血管，術后發生暫時性甲狀旁腺功能減退或永久性甲狀旁腺功能減退的發生率高。甲狀腺癌術后甲狀旁腺功能低下發生率與術中誤切甲狀旁腺和(或)影響甲狀旁腺的血液供應有關。一旦手術中誤切甲狀旁腺造成甲狀旁腺功能低下，只能依靠藥物治療，而目前還沒有甲狀旁腺素替代藥物，只能靠終身補充鈣劑和維生素D來緩解癥狀，醫療費用高，且長期使用又可致腎結石、異位鈣化、維生素D中毒等多種嚴重的繼發性疾病。因此，盡可能多地辨認和保留甲狀旁腺成為預防甲狀腺癌術后甲狀旁腺功能減退的重要手段。但是，因為甲狀旁腺特殊的解剖位置，同時甲狀腺癌手術常需要甲狀腺全切及Ⅵ區淋巴結清掃，導致甲狀旁腺的保留變得極其困難，此時，納米碳便顯示出其獨到的作用。

由于絕大多數甲狀旁腺位于中央區，且不接納甲狀腺的淋巴回流，因此，在甲狀腺組織內注射納米碳后，甲狀腺及其引流區域的淋巴管及淋巴結大多數會被黑染，而甲狀旁腺不會被黑染，使之與被黑染的甲狀腺及淋巴結容易區分而被辨認。朱精強等[13]將其稱之為“納米碳甲狀旁腺負顯影辨認保護技術”。在極少數情況下，納米碳常規注射后，甲狀旁腺與甲狀腺表面未被染色的小結節仍難以區分。此時可采用追加注射法，即在結節附近未黑染的甲狀腺組織內緩慢注射少許納米碳，黑染者為甲狀腺結節，否則極可能為甲狀旁腺。Huang等[14]研究顯示，未使用納米碳示蹤劑的病人甲狀腺術后甲狀旁腺功能低下發生率為22.2%，而使用納米碳示蹤劑的病人其發生率為5.6%。Wu等[15]研究顯示，實驗組(使用納米碳示蹤劑)病人的甲狀旁腺誤切率為7.5%，對照組甲狀旁腺誤切率為22.5%。提示納米碳示蹤劑可以幫助避免術中誤切甲狀旁腺，從而幫助減少術后甲狀旁腺功能低下的發生。 Wang等[16]對55例符合條件的行腔鏡下甲狀腺癌手術的病人進行對照研究，結果顯示，與對照組比較，納米碳組病人術后低血鈣和PTH下降減少，意外切除甲狀旁腺率下降。Chaojie等[17]對116例甲狀腺癌行甲狀腺再次手術的病人進行研究顯示，納米碳組較對照組甲狀旁腺識別準確率更高，3枚以上旁腺檢出率更高，且兩組第二次手術比較，術后暫時性甲狀旁腺功能低下發生率降低。這表明納米碳在甲狀腺癌初次開放手術、二次開放手術及腔鏡手術中均有較大優勢。

雖然納米碳這一制劑的開發來自日本，但我國在這一領域，特別是甲狀腺外科中的研究與臨床應用處于世界先進行列。目前，雖然有越來越多的單中心研究結果報道顯示了其富有臨床價值的證據，但始終難以獲得業內的廣泛認同與推廣應用，主要是因為我國臨床研究的模式沒有更新。單中心臨床研究模式必須向多中心和大樣本臨床研究模式轉變，必須在更高或更大的平臺來啟動更大規模的臨床研究。2015年版的《甲狀腺手術中甲狀旁腺保護專家共識》中把納米碳技術作為A級證據推薦：納米碳甲狀旁腺負顯影辨認保護技術有助于術中辨認及保護甲狀旁腺，降低術后甲狀旁腺功能低下發病率[9]。

四、在喉返神經保護中的作用

在甲狀腺癌開放及腔鏡手術中應用納米碳，甲狀腺及中央區脂肪組織中的淋巴管、淋巴結被黑染。除了納米碳意外滲漏污染術野的情況外，喉返神經不會被黑染。這樣，在行中央區淋巴結清掃時，呈銀白色條索狀的喉返神經與周圍黑染組織區分明顯，有利于安全游離喉返神經。

五、具體使用方法

納米碳的使用需要掌握一定的技巧，注射過多或者過少都達不到目的，建議初次使用嚴格按照甲狀旁腺保護共識進行[9]，即推薦術中注射納米碳。此方法可以完全避免皮膚被黑染的缺點，幾乎不會延長手術時間。其具體方法為：(1)切開頸白線及甲狀腺假被膜，向兩側游離胸骨甲狀腺肌，顯露甲狀腺兩側葉內1/3中分即可。注意切勿損傷甲狀腺被膜的完整性，否則納米碳會外溢使周圍組織染黑，妨礙術野的觀察。(2)用1 ml皮試注射器抽取納米碳混懸注射液在腫瘤組織周圍(上、下)緩慢推注0.l～0.3 ml/側，注射前回抽，避免注入血管。對于微小癌、Ⅰ以內的腫大甲狀腺推薦于甲狀腺中分進針，單側注射約0.1 ml；對于Ⅱ及以上腫大甲狀腺或有橋本甲狀腺炎病例，推薦多點注射，每點約0.1 ml；對于腫瘤較大，已無明顯正常甲狀腺組織者不建議使用納米碳。(3)拔針后用紗布按壓注射點1分鐘左右，以免納米碳外溢。(4)等待5分鐘后行甲狀腺手術。如果先行頸側區淋巴結清掃，建議在注射后20分鐘 進行。

部分外科醫師選擇術前注射納米碳，尤其是腔鏡甲狀腺手術醫師。具體方法：(1)建議在超聲引導下進行；(2)局部消毒鋪巾，使用消毒的超聲探頭及耦合劑；(3)進針前一定使針體外沒有納米碳，以免皮膚染黑，其余參照術中使用；(4)當針退至皮下時持續回抽空針造成負壓拔針，以免皮膚被染黑。

綜上所述，納米碳淋巴示蹤技術在甲狀腺癌手術中對于喉返神經及甲狀旁腺的保護，以及對于頸部淋巴結的徹底清掃都具有重要的臨床意義，然而，要充分使用好這一工具，需要進行規范化培訓和繼續教育。但在實際實踐中，仍有不少甲狀腺外科醫師不愿意使用，究其原因，主要是甲狀腺?？漆t師自認對甲狀旁腺和喉返神經的辨認十分準確，覺得納米碳技術并無更大優勢，浪費時間與金錢，使用不當更可能污染術野，讓原可容易辨認的甲狀旁腺和神經變得困難。作為一項極具實用性的臨床技術，在有些病例可以發揮不可或缺的作用，應該客觀對待，規范使用，最大限度發揮其優勢，降低甲狀腺癌手術并發癥的發生。

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10.3969/j.issn.1005-6483.2017.11.010

150001 哈爾濱醫科大學附屬第一醫院甲狀腺外科

2017-10-08)

楊澤平)