法規標準滯后:“中國制藥”難以走向世界

邱銳

“中國制造”早已遍布全球，“中國制藥”卻很少見諸國際市場。迄今為止，內地只有18款藥品被包含在世衛通過預認證的藥品清單中，與之相對，印度則有355款藥物入圍。業內人士認為，原因在于中國大多數仿制藥的質量達不到世界衛生組織的要求。

美國《制藥經理人》雜志2016年6月發布了最新一期“全球制藥50強榜單”。美國有18家藥企上榜，成為上榜企業數目最多的國家，緊隨其后的國家是日本，有8家企業上榜。而2016年，除傳統美歐日企業，西班牙、意大利、南非等國的制藥企業也開始登臺亮相，并逐漸成為?？?。但該排行榜已經連續發布16年，尚無一家中國藥企進入排行榜。

不僅是國際市場，國內民眾對于國產藥質量也缺乏信心。此前曾有媒體報道，“目前三甲醫院使用的藥品近五成為外資品牌，進口藥已占到國內市場一半以上”，而這一狀況的前提還是，進口藥價格遠遠高于國產藥，不少患者難以負擔而不得不選擇國產藥。

2015年7月22日，國家食藥監總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，隨后導致83%企業撤回注冊申請，則從另一個角度顯示了中國藥品的質量不甚理想的現狀。業內人士告訴《鳳凰周刊》記者，“很有理由懷疑此前注冊下來的新藥的有效性和安全性”。

為何“中國制藥”不能像“中國制造”一樣受到國內外廣泛認可？在中國外商投資企業協會藥品研制與開發行業委員會（RDPAC）原執行總裁卓永清看來，答案或許在于，此前數十年，國內藥品注冊監管法規與國際社會嚴重脫節，導致藥物質量與安全性得不到國際市場的認可。

卓永清在日本、中國臺灣、香港和內地等國家和地區擁有近四十年醫藥行業從業經驗，曾經代表行業協會，多次參與臺灣地區藥品監管法規現代化的工作。在任職RDPAC期間也領導會員單位，協調其他藥品行業協會，參與近年內地藥品審評審批改革和藥品管理法規的工作。許多建議，得到了相關單位的采納。

他在日前接受《鳳凰周刊》專訪時表示，臺灣制藥業在20世紀80年代同樣遇到了內地制藥業目前所面臨的問題，但經過革新藥物管理制度、提高藥品標準、轉型升級制藥產業等手段，目前所生產的藥品已融入國際市場，并得到廣泛認可。幸運的是，內地制藥業也已經意識到問題的嚴重性，開始逐漸提高藥物管理標準。相信在“陣痛期”之后，內地藥企的實力將會得到極大提升，最終做出獲得國內外認可的好藥，進軍全球市場。

“吃進去什么，排出來什么”

鳳凰周刊：在你看來，“中國制藥”不能像“中國制造”一樣得到國內外市場廣泛認可的原因是什么？

卓永清：造成上述局面的原因，很大程度上在于此前幾十年來，內地藥品管理要求與國際社會要求有很大不同。規矩不一樣，藥企發展方向自然也就不一樣。

在藥品注冊管理制度方面，內地制藥業由仿制藥起家，在1985年《藥品管理法》出臺之前，監管部門并沒有對藥品注冊和生產形成較為有效的管理。經過多次修訂，現行《藥品管理法》實施于2001年，存在的問題仍然是，對國內藥品上市管理標準偏低。相比發達國家的藥企，國內藥企無論是申請仿制藥還是創新藥，都較容易獲得上市許可。

以研制仿制藥為例，監管部門要求內地藥企所生產的藥物能夠做到與國外原研藥活性成分一致即可。但問題在于，一粒藥的藥效不僅取決于活性成分，還與制造工藝和原料輔料等密切相關。后者同樣會影響藥物在病人體內的吸收情況和安全性。有些仿制藥有可能因為生產工藝不過關，患者服用后達不到應有的血藥濃度，進而藥效大打折扣。曾有人這樣“開玩笑”，說某藥企生產的仿制藥，吃進去是什么樣子，排出來還是什么樣子。

美國、日本等發達國家的通行做法則是，衡量仿制藥和原研藥之間的生物等效性。也就是說，患者在服用仿制藥之后，只有人體組織濃度或者血藥濃度等指標的變化程度和原研藥在人體內產生的變化一致才算是合格。因此在發達國家，藥企生產一款仿制藥，同樣需要大量投資，研究原料、輔料以及生產工藝等各個環節。

正是由于國內外藥品監管標準的不同，中國內地生產的大部分藥品只能在國內銷售，無法打入國際市場，藥企自然也很難在國際上擁有競爭力。

鳳凰周刊：使用這種按照較低監管標準生產的仿制藥，會產生哪些害處？

卓永清：對于患者來說，最主要的害處就是藥品的療效得不到保證。無效的藥，是對病人危害最大的藥之一。

對中國制藥產業來說，藥品監管標準低所產生的危害更大，這使得許多大陸藥企沒有動力去做高水平研發。幾年前，國內仿制藥的研發生產流程大致是：藥物研究所研究對照著國外某種創新藥的分子式，逆向研制出主要成分和生產工藝，然后將其賣給藥廠；藥廠的工作則是按照流程生產藥物，然后裝進膠囊里，并不需要特別高端的技術。

當時，國內一些比較有遠見的藥廠著手研發，反被視為異類。而且，在藥品招標制度只注重價格是否最便宜的背景下，當時注重研發的藥企還頂著巨大的市場壓力。

更多國內藥廠的主業則是生產比較不需要研發投入、對環境污染大、附加價值低的原料藥。這些原料藥在許多發達國家是不允許被生產的，所以生產廠家將產能轉移到國內偏遠地區對GDP需求強烈，但對環境要求低的地區。這也是為什么一直有業內人士指責內地制藥業是低水平、重復建設的原因。

內地制藥業正在經歷一場轉型“陣痛”

鳳凰周刊：2015年7月22日，食藥監總局發布《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，應該算是一種提高監管標準的舉措。你如何看待通知下發后，8 3%企業撤回注冊申請這一現象？

卓永清：這則公告引發了一場內地制藥業的大地震，影響特別巨大。一個例子是，2016 年 10 月食藥監總局藥品審評中心共承辦新的藥品注冊申請以受理號計有209個，再創全年最低水平?？梢妰鹊刂扑帢I正在經歷一場“陣痛”。

對于83%企業撤回注冊申請，許多人都在指責藥企或合同研究組織涉嫌造假。但我認為，衛計委等國家相關管理部門也應負有重要責任。

衛計委管理著參與臨床試驗的醫院。衛計委和藥監局共同為一些具有臨床試驗能力的醫院頒發執照，表明這些醫院具有實施臨床試驗的資質。藥企也只能在這些醫院中進行臨床試驗。但就像給司機頒發駕照一樣，不能發了駕照之后就不管司機是否遵守交通規則了。

許多藥企曾和我抱怨，他們找了正規藥物臨床試驗機構，但試驗結果還是不可信。問題就出在這些機構自身。身為三甲醫院，這些醫院里的醫生臨床任務工作非常繁重，基本無暇顧及臨床試驗，而臨床科研又是一個對專業技術能力要求非常高的工作。比如，參加試驗的醫生需要按照臨床試驗計劃入組病人，然后在隨訪時，監控病人服藥情況，并及時做記錄。

但現實的情況是，許多醫院根本不重視臨床試驗，在病人入組時都不加以監管，收入了許多并不符合試驗要求的病人，數據記錄和管理也比較混亂，甚至參加試驗的醫生變動也很大。經常有專家醫生拿到項目之后，交給手下人去做，至于下面的人是否用心就難以監控了。

另外，目前內地具有臨床試驗資質的醫院只有五百多家，遠遠滿足不了臨床試驗的需求。許多藥企和合同研究組織甚至要求著醫院做試驗，根本沒有能力對醫院進行監管。上述種種現象，都會對臨床試驗結果的真實性造成很大影響。

許多醫院不重視臨床試驗的原因之一，還在于衛計委制定的醫院評價體系。評價一家三甲醫院，臨床試驗能力只占總分數的1.5%。這對于院長來說基本沒有吸引力。當然，也有醫院非常重視臨床試驗，比如北京腫瘤醫院，原因是世界腫瘤研究的進展非常迅速，如果不參加國際臨床試驗，很快就會落后于世界水平。

基于此，我認為衛計委應當在評價制度方面向臨床試驗方向傾斜，甚至從醫院分離出來，成立專門的臨床試驗機構。這也符合醫改的發展方向。因為隨著分級診療制度的不斷落實，三甲醫院的病人數量會有所減少，肯定需要重視臨床科研。而且在世界范圍內，臨床試驗已經成為一個產業。許多國際醫院收入的六七成都依賴于此，東歐國家的醫院現在就在積極搶占這塊“大餅”。所以國內醫院也應當看重這個未來的盈利點。

鳳凰周刊：20世紀8 0年代初，中國臺灣地區制藥業的狀況和內地當前類似，但目前，臺灣已經開始施行對于藥品管理最為嚴格的“國際醫藥品稽查協約組織”（PIC/S）標準，并且其所生產的藥品大都可以進入全球市場。臺灣制藥業是如何轉型成功的？

卓永清：臺灣地區制藥業曾經出現的低水平、重復建設問題，原因與目前內地基本相同，就是對藥品管理要求較低。但是當時臺灣的藥品監管部門意識到，臺灣藥物市場實在太小，如果藥品只能在本地銷售，制藥業是沒有前途的。所以在1988年，臺灣藥品監管部門就要求所有仿制藥廠必須按照歐美要求，進行生物等效性試驗。

提高監管標準之后，臺灣制藥業同樣出現了“陣痛”，經歷一輪大規模合并、退出、轉型。藥廠數量從四百多家下降了一半多。在推動加入PIC/S過程中藥廠又減少了一半。許多藥廠開始轉型，許多藥廠投入新藥研發，另外一些專攻于自己最擅長的領域，比如某一種制劑、中藥或者非處方藥（OTC））等。而現在，臺灣已經實行PIC/S標準，其所生產的藥品可以直接進入歐美市場。

當然，從監管角度來說，臺灣也有自身特點。首先，因為地方實在太小，所以大家都很重視信譽。參加臨床試驗的各方，如果被發現造假，是非常丟臉的事情，對今后的發展非常不利。此外，因為和內地醫生的考核方式不同，在很多臺灣醫生看來，參加一個創新藥臨床試驗，特別是國際合作臨床試驗，是一個累積經驗和名聲的好機會，所以他們也會特別愛惜“羽毛”。造假則意味著今后沒有機會再次參加臨床試驗。

另外一個特點是，僅僅作為一個地區，臺灣就有128家醫院有資格做藥物臨床試驗。與內地發放執照的方式不同，臺灣將臨床試驗評價融合到醫院等級評定的過程中。比如，如果被評為“教學醫院”，意味著這家醫院肯定有資格做臨床研究。同時，如果被評為“教學醫院”，也意味著教育部、科技部以及臺灣全民健康保險會對其更好地支持。藥物臨床試驗機構多，就會給予藥企和CRO更大的選擇權，所以各方能夠進行平等的交流，共同研究如何做好臨床試驗。

鳳凰周刊：在當前監管標準逐步提高的背景下，你如何看待內地制藥業未來的發展？

卓永清：既然游戲規則已經改變，內地制藥業的轉型發展是非常有希望的。對仿制藥做一致性評價、嚴格臨床試驗管理等，都意味著國內對于藥品管理的標準正在逐步與國際接軌，審批部門也在增加人力，提高審評水平，引入國際準則，改善對醫藥企業的溝通和服務，強化核查工作。這些組合拳將迫使藥企提升研發實力，提高藥品質量。

未來，一旦藥品能夠進入國際市場，相關各方就會獲得更大的回報，也會反過來促進國內藥廠更好地發展，最終形成一個良性循環。我所接觸的許多藥廠，現在正在用非常認真的態度來研發創新藥，推動仿制藥一致性評價工作。這就是一個非常好的開始。