云南省單中心279例甲狀腺乳頭狀癌再手術原因分析

劉文，程若川，張建明，錢軍，馬云海，刁暢，蘇艷軍，劉瑾

（昆明醫科大學第一附屬醫院 甲狀腺疾病診治中心，云南 昆明 650032）

甲狀腺乳頭狀癌（papillarythyroidcarcinoma，PTC）行為學表現“惰性”，預后良好，其病死率保持在0.5/10萬例[1]，但因不規范的治療方案所造成的高復發率，加重患者經濟、生理負擔和更高的并發癥風險，仍是目前困擾醫患雙方的重要問題。盡管《中國甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌診療指南》[2]已推行5年，但國內大量關于甲狀腺癌再次手術的文獻[3-9]報道中，部分切除或包塊摘除（partial thyroidectomy，PT）等不規范術式占比達41.2%～87.5%，殘癌率達（包括癌殘余或殘余甲狀腺復發）25.8%～66.3%。云南省位于我國西南山區，各級醫院水平參差不齊，醫療水平較發達地區尚有一定的差距，筆者所在昆明醫科大學第一附屬醫院甲狀腺疾病診治中心是云南省唯一一家省級甲狀腺中心，病源涵蓋整個云南省及周邊地區，甲狀腺癌手術占比約為云南省28.5%，具有一定的代表意義。本研究通過回顧分析近年來本中心再次手術PTC患者臨床、病理、隨訪資料，分析原因，探討經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2007年1月—2016年6月昆明醫科大學第一附屬醫院甲狀腺診治中心連續收治的再次手術的302例PTC患者的臨床資料。納入標準：⑴ 既往有良性或惡性甲狀腺疾病手術史；⑵ 無其他惡性腫瘤病史；⑶ 未合并其他類型甲狀腺癌；⑷ 術前檢查提示甲狀腺區和/或頸部淋巴結癌復發/轉移；⑸ 術后病理學檢查診斷為PTC。全部302例患者中，20例因術前診斷假陽性被排除（側方淋巴結9例、中央區淋巴結6例、甲狀腺復發5例），2例因腔鏡術后種植、1例因開放手術后種植被排除，共279例納入此研究。其中男性51例，女性2 2 8例，男女比例約為1:4.5；平均年齡（43.3±13.4）歲；漢族261例，其他民族19例；病源分布如圖1所示。所有患者分別根據甲狀腺、中央區、側方淋巴結是否復發（轉移）分組，討論各組臨床病理特點。本研究經昆明醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審查批準（2016倫審L第40號）。

圖1 各地區病源分布（例數）Figure 1 Distribution of the patient sources from different regions(number of cases)

1.2 初次手術方式及病理

良性42例，PTC 219例，濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）5例，另有13例因初次手術未行病理檢查或未告知患者而無法獲知病理結果。初次手術范圍：PT 79例，單側腺葉切除（lobectomy，LT）63例，甲狀腺全切或近全切（total/near thyroidectomy，TT/NTT）69例，甲狀腺次全切（subtotal thyroidectomy，ST）67例，1例僅行淋巴結摘除術。共有74例初次手術行病灶同側或雙側中央區淋巴結清掃（central lymph node dissection，CND），其中21例加行頸側區擇區或改良清掃術（lateral compartment lymph node dissection，LND），因無法獲知初次手術淋巴結清掃是否徹底，本研究將所有初次中央區淋巴結切除術視為CND。

1.3 再次手術方式及病理

所有患者均行殘余甲狀腺全切+CND；側方淋巴結轉移（或可疑）者加行LND。甲狀腺區復發灶位于初次病灶同側者視為同側復發，位于對側視為對側復發，雙側均有病灶視為同側首先復發；中央區及側方淋巴結均出現轉移者視中央區為首先復發因素。共20例出現腺外或結外浸潤，3例遠處轉移。

1.4 隨訪

采用門診+電話的隨訪方法，所有納入研究患者隨訪至2017年4月，中位隨訪時間38（10～123）個月，隨訪指標參照患者報告制度并結合相關實驗室、影像檢查結果。失訪121例，占43.4%，死亡1例，占0.4%。

1.5 統計學處理

采用SPSS 22.0進行統計學分析，基本描述計量資料正態分布采用均數±標準差（±s）、非正態分布采用中位數（第25、75百分位數）表示。假設檢驗計數資料采用χ2檢驗，組間比較采用非參數檢驗。采用多因素Logistic回歸分析甲狀腺、中央區、側方淋巴結復發（轉移）的危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 影響甲狀腺區及中央區、側方淋巴結復發（轉移）的單因素分析

頸部超聲+增強CT（必要時）檢查診斷甲狀腺復發靈敏度89.3%，特異度97.0%。經術后病理證實甲狀腺殘癌率55.9%（156/279），其中PT殘癌率為86.1%（68/79），LT為76.2%（48/63），ST為58.2%（39/67），TT/NTT無復發；156例甲狀腺復發位置與初次手術各術式及病理關系如表1所示。初次手術病理為FTC的5例患者中，原手術同側均出現復發，而在初次病理為良性（42例）的患者中，復發病灶位于原手術同側比對側高3.1倍（27/12）。超聲+增強CT診斷中央區轉移靈敏度89.8%，特異度65.8%；診斷側方淋巴結轉移靈敏度90.9%，特異度72.9%?？偭馨徒Y轉移率為77.1%（215/279），中央區和側方分別為48.4%（135/279）和54.1%（151/279），71例中央區、側方均轉移。

表1 初次手術術式、病理與156例甲狀腺復發位置關系[n（%）]Table 1 Relation of the fi rst procedure and pathological results with site of thyroid remnant recurrence [n (%)]

單因素分析顯示性別、年齡、初次手術病理、甲狀腺切除范圍、是否清掃中央區、手術醫院與甲狀腺復發有關；初治醫院、初次CND與中央區淋巴結轉移有關；性別、年齡、初次病理、初次術式、初次CND與側方淋巴結轉移有關（均P＜0.05）（表2-3）。

表2 患者臨床病理因素與甲狀腺復發關系[n（%）]Table 2 Relations of the clinicopathologic factors of the patients with thyroid remnant recurrence [n (%)]

表3 患者臨床病理因素與淋巴結轉移關系[n（%）]Table 3 Relations of the clinicopathologic factors of the patients with lymph node metastases [n (%)]

2.2 影響甲狀腺區復發、中央區轉移、側方轉移的多因素Logistic回歸分析

研究進一步將影響甲狀腺復發、中央區轉移、側方轉移的臨床病理因素分別納入Logistic回歸分析。結果顯示：女性、≥45歲是影響甲狀腺復發的獨立危險因素；未行CND、初次手術于縣級醫院是影響中央區淋巴結轉移的獨立危險因素；男性、初次術式TT/NTT、CND為影響側方淋巴結轉移的獨立危險因素（均P＜0.05）。

2.3 各級醫院復發時間及原因

初次手術為專業甲狀腺中心者中位復發時間33（12，84）個月，省級醫院24（10，60）個月、地州級24（4，108）個月、縣級12（4，66）個月，經非參數檢驗差異有統計學意義（P=0.009）。本研究將復發主要原因分為殘余甲狀腺復發、中央區轉移、側方轉移、對側甲狀腺新發、B超誤診、遠處轉移、分期手術、無法完成手術8類。甲狀腺中心復發主要原因為側方和中央區淋巴結轉移，分別占總數的26.8%和42.9%；省級醫院為中央區（32.8%）和殘余甲狀腺復發（29.9%）；地州級和縣級醫院主要原因為殘余甲狀腺復發（36.7%，45.9%）（圖2）。

圖2 不同級別醫院初次手術患者復發/淋巴結轉移的主要原因Figure 2 Main reasons for recurrence or lymph node metastases of patients undergoing initial operation at hospital of different levels

2.4 隨訪

158例受訪者中17例（10.8%）初次手術后即出現聲音嘶啞，1例于術后1個月內恢復，10例術后1～12個月內恢復，6例至隨訪結束仍未恢復；44例（27.8%）于再次手術后出現聲音嘶啞，37例于術后1～24個月恢復，7例至隨訪結束仍未恢復（4.4%）。再次手術范圍涉及甲狀腺區或中央區者，術后均常規預防性補鈣2～3周，研究將停用鈣劑后頻發（≥1次/日，長時間不緩解）四肢或/和頭面部麻木、抽搐者定義為低鈣血癥癥狀；15例（9.5%）出現暫時性低鈣血癥分別于1～5個月癥狀消失，19例（12.0%）出現永久性低鈣血癥，隨訪13～93個月。再次手術后，152例（96.2%）接受規范化TSH抑制治療（5年內＜0.1 mU/L），72例再次手術后分別接受1～5次131I治療，失分化9例（5.7%），5例不攝碘，4例攝碘不良。再次復發22例（13.9%），其中淋巴結轉移18例，肺轉移3例，生化指標異常2例，平均復發時間33.3（10～78）個月。

3 討 論

3.1 影響復發的因素

我國癌癥中心發布的2014年癌癥數據顯示，甲狀腺癌平均5年相對生存率僅為67.5%[10]，遠低于歐洲（86.5%）[11]和美國（98.2%）[12]；病死率年均上升1.4%，而美國僅為0.9%[13]。造成病死率巨大差異的原因主要是復發和遠處轉移，與我國基層醫院診治水平參差不齊、規范化診療欠缺和初始手術范圍不足密切相關[14-15]。癌復發加重患者經濟、身心負擔，并成為醫患糾紛隱患。云南省整體醫療水平較發達地區有一定差距，部分基層醫院手術、病理以及后續131I、內分泌治療等技術設備均有欠缺，各級醫院甲狀腺癌的規范化治療尚處于起步階段，殘癌率達55.9%，相比其他文獻報道，處于較高水平[16-17]。

女性甲狀腺癌發病率遠高于男性，而年齡一直是分化型甲狀腺癌TNM、AMES、MACIS等各類分期系統中的一項重要因素。Ito等[18]認為年齡＜40歲者復發風險增加，在本研究中，女性、≥45歲可作為影響甲狀腺復發的獨立危險因素，與文獻報道不同。這主要因為文獻中以初次手術年齡，而本研究則以再次手術年齡進行統計分析。受圍絕經期雌激素水平變化影響，女性在45～54歲和65歲之后甲狀腺癌發病率形成兩個波峰[19-20]，可能造成女性和≥45歲者發患者群基數更大，從而導致此類患者復發人數增多，但甲狀腺復發率增高是否與雌激素水平相關尚需進一步研究證實。部分患者在年輕時即經歷初次手術，而直到≥45歲后出現復發或死亡，可能因數量累積造成偏倚，在新版TNM分期系統中，以55歲為界預測死亡風險，同樣可能因上述問題造成誤差，因此仍需進一步完善分期和復發分層系統，并進行動態評估[21]。

未行CND、初次手術于縣級醫院是影響中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，主要由于不規范的術式或清掃范圍而導致淋巴結轉移灶殘留；男性、初次術式TT/NTT、CND為影響側方淋巴結轉移的危險因素。多項研究證實男性患者淋巴結轉移率更高，可作為不良預后的獨立預測因子[22-23]。超聲對淋巴結診斷的低靈敏度導致病灶（轉移灶）殘余的風險增高[24]，加之部分醫院無法完成側方清掃和醫患雙方對術后131I治療和TSH抑制治療認識欠缺等因素，可能進一步導致復發率增高。各級醫院選擇TT/NTT和CND術式患者TNM分期較其他術式更晚，如中、高危組患者未行規范化的后續治療，側方淋巴結轉移風險將大幅增高[25-26]。

3.2 初次病理與復發

FTC常因血管、包膜浸潤作為診斷依據，Lee等[27]報道，細針穿刺細胞學診斷FTC準確率為58.9%；Liu等[28]回顧性分析971例FNA診斷為FTC的患者資料，術中冷凍符合率為76.9%，通常需10張以上切片發現浸潤以明確診斷[29]，而在云南省基層醫院尚不具備此條件，尤其是微小浸潤型FTC，即使在石蠟切片中也時有漏診發生。在本研究的5例FTC中，同側殘余腺體均因再發PTC二次手術，但其病變機制尚不明確。因此，如因病理診斷條件所限，部分良性疾?。ㄏ倭觯┡cFTC無法及時鑒別而選擇PT、ST術式，則可能因手術范圍不足導致復發率進一步升高。

目前對于腺瘤或其他良性結節的手術理念為盡量保留正常甲狀腺組織，避免終生服用甲狀腺激素，而最近的研究結果表明85%的單側腺葉切除者術后亦可恢復正常的甲狀腺功能[30]。因此，筆者認為對于局限于單側葉的甲狀腺良性結節，在有效保護喉返神經的前提下，應選擇LT，從而降低因殘余腺體復發、惡變所帶來的再次手術并發癥風險。

大量初次病理為PTC患者術后殘余腺體，尤其是病灶同側腺體復發，說明在初始治療中未遵循最小手術范圍為LT的原則[2]。13例無初次病理結果，對患者治療方案造成極大影響，應堅決杜絕。

3.3 初始手術方式及手術醫院與復發

文獻[31-32]報道由非?？漆t生完成手術導致術后復發率和并發癥增高，這可能是與其對手術指征、手術范圍的把握不足和因懼怕手術并發癥風險而無法完成規范化術式有關。本研究中，在云南省各級醫院，殘余甲狀腺復發均占據較高比重，其中不規范的手術方式為主要因素，1例甚至僅行淋巴結摘除術而未切除原發灶。初次術式選擇與殘癌率關系密切，初次手術行TT/NTT組無甲狀腺復發，LT組無同側復發，而PT、ST組同側復發率分別高達77.2%和43.3%。

在本中心同期包含3 273例初治PTC患者的回顧性研究中，術后石蠟病理多灶癌占33.5%，單側多灶癌占6.9%。PTC常具有微小多灶性、局部潛伏期長、復發率高的特點[33-34]，如未完整切除腺葉則可能出現癌灶殘留，增加復發風險。尤其是PT手術，不完整的腫瘤切除將使復發風險進入高危組，且殘余腺體存在失分化可能，影響預后[35]。兼之不規范術式所造成的瘢痕粘連，更易導致二次手術中喉返神經和甲狀旁腺損傷。筆者認為應摒棄此類術式應用，結合病灶位置選擇LT或TT/NTT。

是否為PTC患者常規選擇預防性CND仍持續存在爭議。據文獻[36-37]報道，在PTC和PTMC患者中，中央區復發分別占總復發例數的74%和80%。即使在cN0患者中，中央區淋巴結轉移率仍可高達34.2%[38]。中央區轉移淋巴結可能侵犯周圍氣管、食管、神經等器官，導致手術范圍擴大，甚至無法手術。多因素回顧分析顯示，初次手術未行CND是中央區、側方淋巴結轉移的獨立危險因素（OR=2.276，95%CI=1.191～4.347；OR=0.232，95%CI=0.082～0.660）。初次手術未行CND則中央區、側方淋巴結轉移率分別上升5.4倍（114/21）和1.3倍（86/65）。馮方等[39]的研究證實，80例淋巴結轉移患者中，41例（52.2%）出現失分化，多因素分析顯示復發為失分化的獨立危險因素（OR=4.299，95%CI=2.132～7.865）。2012版中國指南中明確指出，應在有效保留喉返神經和甲狀旁腺前提下，為PTC行病灶同側或雙側中央區清掃，避免“摘草莓式”淋巴結清掃[2]。但本研究中，初次手術記錄為CND者仍有高達28.0%（21/75）出現中央區復發，這可能是因為手術記錄不嚴謹或清掃范圍不規范所致。中央區、側方淋巴結轉移率分別高達48.4%（135/279）和54.1%（151/279），是導致再次手術的主要原因之一。筆者認為這可能出于以下原因，一是超聲對淋巴結診斷靈敏度不足，部分患者頸側區轉移未及時發現；二是大量病例未行CND（205/279）；三是對于PTC的多學科治療認識不足，131I治療的適應證掌握不足和TSH抑制治療管控不嚴；四是部分患者位于山區，交通不便，未能及時復查就診，依從性較差；五是各級醫院對術后隨訪重視不足，部分患者未監測甲狀腺球蛋白水平。本中心將開展關于PTC是否清掃中央區淋巴結的長期隨訪研究，進一步證實預防性CND與復發的相關性。

3.4 術后隨訪與復發

本研究中即使均為已經歷過再次手術患者，失訪率仍高達43.4%，受訪者中仍有6例未執行規范化TSH抑制治療和復查甲功，說明云南患者依從性較差，尚不具備開展類似于日本學者的長期觀察監測研究的基礎[19]。通過電話結合門診隨訪方法落后，大量珍貴的數據資料無法保存，對我國甲狀腺癌的臨床研究造成巨大損失。本中心也將在后續工作中嘗試開發互聯網隨訪軟件，改進隨訪和資料采集方法。

即使均為有經驗的醫生完成手術，再次手術后仍分別有4.4%的永久性聲音嘶?。S訪29～64個月）和12.0%的永久性低鈣血癥癥狀（隨訪13～93個月）發生率，5.7%的出現不攝碘或攝碘不良，對后期治療方案和生活質量造成巨大影響，應堅決杜絕不規范的手術方式，在PTC的初始治療中即完成規范的腺葉/全甲狀腺切除和預防性中央區淋巴結清掃，以減少因再手術而導致的并發癥風險。再次手術后即使96.2%的患者均接受規范化的后續治療，但仍有13.9%出現復發，因此應將再次手術患者按復發風險高危組進行多學科合作術后管理，盡可能降低多次手術風險。

本研究為單中心回顧性分析研究，僅能通過分析既往病例資料對初治和復發PTC的治療方案提供一定的參考。不規范的術式和治療方案所造成的殘余、復發，可能對患者生理、心理、經濟等多方面造成影響，應由手術醫生為患者個體化的選擇最為合理的規范化治療方案。

綜上所述，非?？剖中g和不規范的術式導致PTC甲狀腺和淋巴結復發（轉移）率增高，于專業甲狀腺中心手術復發率最低；選擇LT或TT/NTT+病灶同側/雙側CND和/或加行LND可有效降低復發率。超聲結合增強CT檢查可有效診斷甲狀腺、淋巴結復發（轉移）。云南省甲狀腺疾病的規范化診療進程尚不盡如人意，因此甲狀腺外科醫師更應協同超聲、病理、核醫學、內分泌等科室積極開展多學科合作，積極動態隨訪評估；同時也應承擔更多責任義務，開展甲狀腺診治指南和規范化宣教，為改善PTC復發率群策群力，造?；颊?。

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