甲狀腺乳頭狀癌跳躍性頸側區淋巴結轉移的影響因素分析

鄭俊杰，游振輝，張愛龍

（1. 福建醫科大學省立臨床醫學院，福建 福州 350001；2. 福建省立醫院 基本外科，福建 福州 350001）

目前甲狀腺癌的發病率在全世界范圍內呈升高趨勢，尤其甲狀腺乳頭狀癌[1-2]，甲狀腺乳頭狀癌常見頸部淋巴結轉移，轉移率約30%～80%，其中甲狀腺乳頭狀癌頸側區淋巴轉移占頸部淋巴轉移30%左右[3-5]。一般認為，甲狀腺乳頭狀癌的淋巴轉移第一站為中央區淋巴結，而后累及頸側區淋巴結[6]。然而臨床上發現一部分患者出現同側頸側區淋巴結轉移，而中央區淋巴結未見轉移，被定義為“跳躍性頸側區淋巴轉移”[4,7-8]。跳躍性淋巴轉移在非小細胞肺癌、食管癌、大腸癌等中被發現與相應的臨床病理特征相關，并影響疾病預后[9-11]。但在甲狀腺乳頭狀癌中跳躍性頸側區淋巴結轉移的臨床病理特征、影響因素及意義仍不明確，頸側區淋巴清掃指征及范圍尚存在爭議。為此筆者收集2014年1月—2015年12月期間福建省立醫院術后病理證實頸側區淋巴轉移的甲狀腺乳頭狀癌均為首次手術的177例臨床資料，探討跳躍性頸側區淋巴轉移相關影響因素，進一步深入理解甲狀腺乳頭狀癌的淋巴轉移模式，為臨床決策提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集并篩選出回顧性收集2014年1月—2015年12月期間福建省立醫院術后病理證實頸側區淋巴轉移的甲狀腺乳頭狀癌病例177例。納入標準：⑴ 福建省立醫院2014年1月—2015年12月間手術患者資料；⑵ 所有患者均為首次手術，行中央區淋巴清掃、頸側區淋巴結清掃或擇區淋巴結清掃；⑶ 術后病理證實原發灶為甲狀腺乳頭狀癌且伴頸側區淋巴轉移。排除條件：⑴ 臨床資料不全者；⑵ 原發灶未明確證實是甲狀腺乳頭狀癌或者原發灶未找到者；⑶ 同時合并甲狀腺其他類型的惡性腫瘤。

1 7 7例中頸側區淋巴轉移的甲狀腺乳頭狀癌患者中，＜45歲者86例（48.6%），≥45歲者91例（51.4%），平均年齡（44.64±13.85）歲；男58例（32.8%），女119例（67.2%），男女比例約1:2；單灶8 2例（4 6.3%），多灶95例（53.7%）；單側112例（63.3%），雙側65例（36.7%），本研究未收集到原發灶僅位于峽部的病例；原發灶≤1 cm 67例（37.9%），＞1 cm 110例（62.1%）；腫瘤累及上極79例（44.6%），腫瘤未累及上極98例（55.4%）；腫瘤侵犯T1期113例（63.8%），T2期26例（14.7%），T3期29例（16.4%），T4期9例（5.1%）；腫瘤分期照AJCC第7版TNM分期標準：I期84例（47.5%），II期2例（1.1%），IV期91例（51.4%）；合并橋本40例（22.6%），未合并橋本病137例（77.4%）；中央區淋巴結檢出（7.34±5.74）枚，其中轉移（4.00±4.03）枚；頸側區淋巴結檢出（19.78±11.24）枚，其中轉移（4.34±3.58）枚（表1）。

1.2 手術方法

根據原發灶的大小、位置、病灶數、侵襲情況及術中冷凍等選擇甲狀腺患側腺葉+峽部切除或甲狀腺次/全切除，并行同側或雙側中央區淋巴結清掃，對術前懷疑彩超頸側區淋巴轉移者同時行功能性頸側區淋巴結清掃或者擇區淋巴結清掃。

表1 甲狀腺乳頭狀癌頸側區淋巴轉移患者基本資料Table 1 General data of the PTC patients with lateral cervical lymph node metastasis

1.3 統計學處理

回顧性研究兩組患者的臨床病理特征，并運用SPSS 20.0軟件進行統計分析。定量變量采用均數±標準差（±s）進行統計描述，t檢驗進行統計推斷；定性變量采用頻數、構成比進行統計描述，χ2檢驗進行統計推斷。對單因素分析有意義的變量進行Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 跳躍性頸側區淋巴轉移與臨床病理特征的關系

根據中央區是否存在淋巴結轉移，177例頸側區淋巴轉移的患者中29例（16.4%）為跳躍性頸側區淋巴轉移（跳躍性組），148例（83.6%）無跳躍性頸側區淋巴轉移（非跳躍性組）。單因素分析結果顯示，跳躍性頸側區淋巴轉移與年齡（P=0.097）、性別（P=0.517）、單多灶（P=0.296）、單雙側（P=0.124）、腫瘤侵犯（P=0.271）、腫瘤分期（P=0.097）、是否合并橋本（P=0.451）無關；而原發灶≤1 cm（P=0.003）、腫瘤位置累及上極（P=0.039）的病例較原發灶＞1 cm，腫瘤位置未累及上極的病例發生跳躍性頸側區淋巴轉移的概率高，差異具有統計學意義。跳躍性組中央區及頸側區的淋巴結檢出個數及轉移個數均較非跳躍性組的少，差異有統計學意義（均P＜0.05）（表2）。

表2 甲狀腺乳頭狀癌跳躍性頸側區淋巴轉移的臨床病理特征Table 2 Clinicopathologic features of skip lateral lymph node metastasis in PTC

2.2 多因素分析

單因素分析提示：原發灶大?。ā? cm，＞1 cm）、腫瘤位置（累及上極與否）與跳躍性頸側區淋巴轉移有關，對此進行二分類Logistic回歸分析。結果顯示，原發灶≤1cm（OR=3.499，95%CI=1.509～8.110，P=0.004）與腫瘤累及上極（OR=0.397，95%CI=0.171～0.924，P=0.032）均為獨立的影響因素（表3）。

表3 甲狀腺乳頭狀癌跳躍性頸側區淋巴轉移危險因素的Logistic分析Table 3 Logistic analysis of risk factors for skip lateral lymph node metastasis in PTC

3 討 論

甲狀腺頸部淋巴引流的解剖基礎及對甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴轉移模式的認識是影響臨床決策的重要原因。雖然甲狀腺頸部淋巴引流是多向、復雜的，但普遍觀點仍是以分區為導向，認為頸側區轉移前通常出現第一站即中央區的淋巴轉移[6,12-14]，更多文獻[15-17]提示中央區淋巴轉移尚是預測頸側區淋巴轉移的危險因素之一，臨床上可根據中央區淋巴結轉移個數評估選擇頸側區淋巴清掃治療；但臨床上尚發現大約6.9%～21.8%頸側區淋巴轉移存在跳躍性（本研究結果為16.4%）[4,7-8,18-20]。雖然甲狀腺乳頭狀癌大部分呈惰性，但轉移的跳躍性的頸側淋巴結的遺留同樣可能導致局部復發及全身轉移，使手術意義減低并可能影響患者的生存率；頸部淋巴轉移是評估復發風險的重要指標[21]，同時對跳躍性頸側區淋巴轉移的忽視可能影響臨床分期及復發風險分層的評估，進而影響后續隨訪與治療。

鑒于跳躍性頸側區淋巴轉移對臨床決策的影響，故國內外學者對其研究，如Park等[4]回顧性分析147例的甲狀腺乳頭狀癌頸側區轉移病例，其中32例出現跳躍性頸側區淋巴轉移，并發現跳躍性頸側區淋巴轉移與腫瘤位于上極、直徑≤1 cm、單灶相關；Lee等[7]回顧性收集131例甲狀腺乳頭狀癌頸側區轉移病例，出現9例跳躍性頸側區淋巴轉移，結果提示跳躍性頸側區淋巴轉移與腫瘤位于上極關系密切；Lei等[8]亦回顧性450例甲狀腺乳頭狀癌頸側區轉移病例，跳躍性頸側區淋巴轉移39例，結果表明腫瘤位于上極、直徑≤1cm、包膜侵犯是甲狀腺乳頭狀癌頸側區淋巴轉移的影響因素。本研究177例中發現29例跳躍性頸側區淋巴轉移，單因素分析提示：腫瘤累及上極、直徑≤1 cm與之關系密切（P＜0.05），結果未提示與年齡、性別、單多灶、單雙側、腫瘤侵犯、腫瘤分期、是否合并橋本等臨床病理特征相關。對此進行多因素分析，發現腫瘤累及上極、直徑≤1 cm均可作為甲狀腺乳頭狀癌跳躍性頸側區淋巴轉移的獨立影響因素。

正如部分文獻[9-11]報道跳躍性淋巴轉移在非小細胞癌、食管癌、腸癌等腫瘤中對預后的積極影響，原發灶直徑≤1 cm作為跳躍性頸側區淋巴轉移的影響因子，可能提示跳躍性側頸區淋巴轉移更傾向發生于侵襲性低的甲狀腺乳頭狀癌。Machens等[22]認為甲狀腺乳頭狀癌頸側區淋巴轉移是甲狀腺癌頸部淋巴轉移的低強度表現，存在更低局部復發風險。這種淋巴轉移模式可能涉及腫瘤細胞的生物學特性及黏附分子、生長因子[10]，在非小細胞癌中BCL-2的低表達及P21的高表達被發現[23]，進一步提示凋亡等因素在跳躍性淋巴轉移的作用，故筆者推測甲狀腺乳頭狀癌跳躍性頸側區淋巴轉移存在相似的分子機制。雖然Lei等[8]對39例跳躍性側頸區淋巴轉移進行隨訪與分析未發現其與疾病復發及長期無瘤生存率相關，但因病例數少且甲狀腺乳頭狀癌的“惰性”，仍需更多數據及更長期的隨訪數據支持。腫瘤位置因素則說明上極淋巴引流可能不通過中央區直接流向頸側區[7]，部分并非真正意義上的“跳躍性轉移”。雖然目前條件無法判斷哪些上極腫瘤的淋巴引流第一站即為頸側區，但我們仍不能忽略腫瘤累及上極時頸側區淋巴轉移的可能；同樣，當腫瘤位于上極出現頸側區淋巴轉移而中央區臨床陰性，仍建議對中央區進行清掃。

當對淋巴結個數進行分析時發現，中央區及頸側區淋巴檢出量存在明顯差異，尤其是中央區淋巴結，這與部分文獻相符，中央區清掃不足及有限取樣引起隱匿性中央區淋巴轉移的遺漏即跳躍性頸側區淋巴轉移的“病理性假陽性”，是被部分學者[22]認為跳躍性頸側區淋巴轉移高發生率的原因。由于本研究受回顧性研究的限制，且并非大樣本數據，頸側區清掃的選擇亦是選擇臨床高度懷疑的病例，頸側區清掃時存在功能性根治性清掃與擇區清掃的術式不同，中央區保護甲狀旁腺及神經等種種原因可能存在少許偏倚，然而本研究中央區淋巴結檢出個數達（3.90±4.57）枚，與文獻[24-25]報道中央檢出4.5枚的標準相差甚微，故考慮“病理性假陽性”可能性小，仍因考慮兩者頸部淋巴轉移模式不同所致真性差異，同時證明跳躍性頸側區淋巴轉移模式的淋巴結轉移個數少是低度惡性的表現之一。

綜上所述，腫瘤累及上極、直徑≤1 cm是甲狀腺乳頭狀癌跳躍性頸側區淋巴轉移的獨立影響因素，對跳躍性頸側區淋巴轉移的模式的進一步研究，有助于為手術切除范圍、術式選擇、術后風險評估及治療等臨床決策提供依據，有重要的臨床意義。

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