海藻多糖的免疫調節作用及其在畜禽生產中的應用

■游金明 郭曉波 王自蕊 鄒田德 楊 晉

（江西農業大學江西省動物營養重點實驗室江西省營養飼料開發工程中心，江西南昌 330045）

抗生素作為飼料添加劑使用在畜牧業上已有50 多年歷史，其對畜牧業的發展和進步發揮了極大的促進作用。但是，隨著抗生素的超量添加和長期使用，帶來的畜禽免疫力降低、耐藥性增強、畜產品藥物殘留等弊端也日益突出。這些問題不但影響到畜牧業的可持續發展，同時也威脅著人類的健康[1-2]。歐盟于2006年出臺禁止在以促生長為目的在畜禽飼料中添加抗生素的法規。我國農業部也于2015年發布規定，宣布停止在食品動物中使用洛美沙星、培氟沙星、氧氟沙星和諾氟沙星等4種抗生素添加劑作為畜禽促生長劑。2017年則將限制使用對象增加了硫酸黏桿菌素。由此可見，隨著畜牧業的發展和人民生活質量的不斷上升，無抗飼料的研發和使用將會是未來畜牧業發展的必然趨勢[3]。

近年來，海洋生物的一些活性功能不斷被證實，越來越多的研究人員開始把目光投向海洋生物[4-5]。多糖是海藻藻體的主要組成成分，具有多種活性功能，是海洋藥物開發和研究的熱點之一。據目前一些研究報道，海藻多糖在畜牧生產中對畜禽的生產性能、腸道健康、免疫力等方面都具有促進作用[6-9]。但是，目前對海藻多糖在畜禽生產中的應用及其作用機理還處于探索階段。本文就海藻多糖的免疫調節及其在畜禽生產中的應用情況進行綜述。

1 海藻與海藻多糖

海藻是海洋生物資源的重要組成部分，是一種無根、莖、葉分化，含光合色素的自養植物，全世界的藻類約有3萬多種。我國是世界上主要的海藻主產國之一，擁有豐富的海藻資源，產量占據世界海藻市場的50%以上[10]。多糖是海藻中含量最為豐富的物質，同時也是其重要的組成成分，而海藻酸鈉是其中最主要的多糖。海藻多糖是海藻中碳水化合物的總稱，其種類繁多，來源廣泛，是一種多組分化合物。海藻多糖的藥用功能十分廣泛，其在免疫調節、抗病毒、抗腫瘤、抗氧化等方面均具有顯著的效果[11]。

2 海藻多糖對畜禽免疫系統的調節作用

2.1 海藻多糖對免疫器官的調節作用

免疫器官作為產生和貯藏免疫細胞的主要場所，它的發育會直接影響機體的免疫狀態。有研究指出，向小鼠灌服300 mg/kg的海藻多糖，可以顯著提高小鼠的脾臟指數，說明海藻多糖對小鼠脾臟具有調節作用[12]。在肉雞試驗中，通過飲水方式每天補充20 mg/kg的海藻多糖，可提高21～42 d肉雞免疫器官的免疫系數，尤其是脾臟免疫系數最為顯著[13]。脾臟是B淋巴細胞的主要儲存器官，如果脾臟免疫系數升高，則說明其對B淋巴細胞增殖具有促進作用，后來的研究已經證實海藻多糖具備促進淋巴細胞增殖的功能[14-15]。

2.2 海藻多糖對免疫細胞的調節作用

作為信號分子，多糖廣泛參與了多種生理活動，如細胞間的受體與配體的識別、細胞間信號分子的傳導等，同時還對細胞的增殖、分化及凋亡等一系列生理活動具有調節作用[16]。

2.2.1 海藻多糖對巨噬細胞的調節作用

多糖可以通過刺激巨噬細胞分泌免疫因子來改變宿主的免疫反應[17]。巨噬細胞是先天免疫的核心細胞，它可以對細胞進行固定和游離后對細胞殘片和病原體進行吞噬，同時激活淋巴細胞或其他免疫細胞，使其對病原體作出應答。多糖在吞噬作用、抗原呈遞、細胞因子分泌和NO生成中的重要作用近來被廣泛關注[18]。有學者指出，從海藻中提取的硫酸多糖可以刺激巨噬細胞增殖、PGE2和NO分泌，進而調節機體的免疫性能[19]。

2.2.2 海藻多糖對淋巴細胞的調節作用

研究報道，馬尾藻多糖可以促進豬和雞脾臟淋巴細胞增殖，并且通過調節細胞的NO、IFN-γ水平，提高免疫細胞的抗氧化能力和活性[20-22]；螺旋藻多糖可以促進小鼠淋巴細胞的增殖并通過誘導IFN-γ的表達發揮免疫調節作用[15，23]。Jin等[14]在研究中發現，向小鼠腹腔注射10 mg/kg的海藻多糖后，小鼠體內成熟CD細胞增多，從而提高小鼠機體的免疫力。另有研究指出，海藻多糖可以通過EGFR、IGFR和TLRs受體，AKT、NF-κB和 MAPKs信號通道來調節腸上皮細胞和淋巴細胞的增殖和分化[24]。

2.2.3 海藻多糖對紅細胞的調節作用

紅細胞可以表達多種免疫分子，在機體的免疫調節中發揮著重要作用。楊運高等[25]采用紅細胞免疫功能缺陷型模型，向大鼠腹腔注射200 mg/kg的海藻多糖后發現，海藻多糖對大鼠的紅細胞免疫和自由基損傷有明顯的改善作用。后來的研究還發現，當組織受到損害時，海藻多糖還可促進血小板的活化和黏附，參與凝血過程[26]。

2.2.4 海藻多糖對其它細胞的調節作用

有研究指出，褐藻多糖硫酸酯可以有效的抑制人肺腺癌細胞A549的增殖、黏附與遷移，這種抑制作用主要是通過誘導TLR4調節肺癌細胞中的ROS和下游的PERK-ATF4-CHOP信號通道進而導致癌細胞凋亡來實現的[27]。同時有研究發現，褐藻多糖硫酸酯還可以通過調節膽堿能系統，減少氧化應激，保護神經PC12細胞凋亡和改善AD模型小鼠的學習記憶障礙[28]。

3 海藻多糖在畜禽生產中的應用

3.1 改善畜禽的生產性能

海藻多糖作為一種天然綠色的植物性飼料添加劑，對動物具有一定的促生長作用，并降低料重比和提高飼糧消化率。研究發現，在哺乳母豬的飼糧中添加海藻多糖，其21 d斷奶仔豬的平均日增重和料重比均得到顯著改善[8]。O’Doherty等和Mcdonnell等用海藻多糖替代部分乳糖，在低乳糖組和高乳糖組中分別添加0、2.8 g/kg的海藻多糖，結果表明，添加海藻多糖組仔豬的平均日增重、氮和總能的表觀消化率均顯著高于對照組，料肉比顯著低于對照組[29-30]。有人在肉雞試驗中獲得了類似的試驗結果，即在肉雞的飼糧添加1.5%的海藻多糖，肉雞6周齡出欄屠宰后的平均體重、屠宰率以及胸腿肌率與對照組相比顯著提高，料肉比顯著下降[6]。此外，海藻多糖對仔豬的腹瀉也有一定的抑制作用。Heim等[31]在母豬哺乳期日糧中添加海藻多糖后，結果表明仔豬的腹瀉率顯著降低。

海藻多糖提高畜禽生長性能的作用機理尚不清楚，目前有兩種推測。一是通過調節腸道的菌群結構發揮作用。海藻多糖可借助生物頡頏作用抑制病原菌的黏附和定植，使大腸桿菌的數量減少，從而降低畜禽的腹瀉率[32-33]。海藻多糖同時也可提高乳酸菌的數量，而乳酸菌分泌產生的糖苷酶可以進一步促進飼料的消化吸收和利用[34]。二是通過改善腸道形態結構發揮作用。研究表明，飼糧中添加海藻多糖對仔豬小腸的絨毛高度提高具有促進作用[7，32]，而小腸是畜禽消化和吸收養分的主要場所，小腸絨毛高度的增加，將使小腸對飼料養分的吸收面積和吸收效率得到有效提高。

3.2 調節腸道菌群結構

腸道是機體與外界接觸最為密切的組織之一。腸道的菌群和腸道的黏膜共同構成一道保護屏障，阻止細菌和病毒的侵入。有研究指出，豬飼糧結構的變化可以影響其腸道微生物菌群結構定植[35]。飼糧中補充海藻多糖可以顯著提高糞便中益生菌的數量，同時也減少了有害菌的數量[30]。在妊娠107 d到仔豬26 d斷奶的母豬飼糧中添加海藻多糖，可以顯著降低斷奶仔豬結腸中大腸桿菌的數量[8]。多糖引起致病菌的減少可能是由于其具有抑制某些種類細菌的能力，并減少致病菌在腸道黏膜上的黏附和定植[36-38]，也可能是因乳酸菌比例的提高，降低了腸道的pH值，那些對腸道敏感的細菌（如大腸桿菌、沙門氏菌）的生長隨即受到限制，降低了有害菌的比例[39]。

3.3 對免疫的調節作用

3.3.1 對免疫球蛋白的調節作用

海藻多糖可以提高仔豬的體液免疫[32-40]。Leon?ard等[7-8]在妊娠107 d到26 d斷奶的母豬飼糧中添加海藻多糖，發現泌乳母豬初乳中的IgA、IgG含量得到了顯著提高。而新生仔豬血液中的IgG同母乳中的IgG是呈正相關的[41]。初乳中含有豐富的免疫球蛋白，可以使新生仔豬獲得被動免疫，提高抵抗力。初乳中所有IgG都是來自于血清[42-43]。因此，當哺乳母豬初乳中免疫球蛋白含量增加，將在很大程度上避免因新生仔豬免疫力低下和病原體侵入等造成的仔豬死亡，從而減少經濟損失[44]。

3.3.2 對免疫器官和白細胞的調節作用

王燁等[13]在1日齡肉雜雞的飲水中添加20 mg/l的海藻多糖發現，海藻多糖組在21 d和42 d中都能顯著提高免疫系數和白細胞數量。Leonard等[8]在哺乳母豬飼糧中添加海藻多糖同樣發現血液中的白細胞數量顯著升高，白細胞作為機體血液中免疫細胞，其在免疫過程發揮著十分重要的作用，主要通過吞噬異物和產生抗體，抵抗病原體侵入等途徑來實現對機體的保護作用。

3.3.3 對免疫因子的調節作用

大量研究表明，海藻多糖可以改善機體的免疫性能，通過刺激機體免疫細胞分泌細胞因子。免疫因子是由免疫細胞和非免疫細胞分泌的一種生物活性物質，是細胞間的信號傳遞分子，同時也參與機體的免疫應答。在哺乳母豬飼糧中添加海藻多糖，發現可以下調其后代斷奶仔豬IL-1、IL-6基因的表達[9，32]。IL-6是由機體的免疫細胞分泌產生，在炎癥狀態下都會上調[45]，IL-6是大腸桿菌引起腹瀉的經典細胞因子[41]。研究發現，用海藻多糖治療LPS刺激后的斷奶仔豬，可以顯著的緩解由LPS刺激引起的TNF-α的大量的表達[7]。

3.4 對黏蛋白的刺激作用

腸道黏膜上皮中的杯狀細胞可以向腸腔內分泌黏蛋白以潤滑和保護腸道，構成腸道上皮表面的黏液系統。腸腔中的黏液層分為兩層，內外黏液層相互配合既可以為微生物提供適宜的共生環境，同時又通過內黏液層的緊密超微結構阻止病原微生物的侵入，降低發病率[39，46]。Simth 等[47]研究發現，在仔豬飼糧中添加600 mg/kg的海藻多糖可以顯著提高結腸中MUC2和MUC4的表達量。Simth等認為，日糧中的纖維、蛋白質和抗營養因子等因素均可影響黏蛋白的分泌和組成。海藻多糖作為一種可溶性的日糧纖維，是刺激腸道分泌黏蛋白的重要因素。當然，這還可能是因為腸道中菌群結構的變化，刺激了杯狀細胞分泌黏蛋白，進而引起黏蛋白表達量增高。

4 小結

抗生素在畜牧業生產中的超量使用帶來細菌耐藥性、畜產品藥物殘留及畜禽免疫抑制等負面影響已引起人們的廣泛關注。海藻多糖可以調控機體免疫應答反應，以增強機體免疫力和體抗病力。同時，還可以通過改善畜禽的腸道形態和菌群結構等方式來提高畜禽的生長性能，減少腹瀉率。雖然其作用機制和適宜添加量還尚未明確，但是隨著研究的不斷深入，海藻多糖在畜牧業中作為綠色飼料添加劑替代或部分替代抗生素具有一定的可行性和廣闊的應用前景。