聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效分析*

臧瑋，田立峰，邱芳，蘭彥，李萍，田旭杰，唐承

聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者療效分析*

臧瑋，田立峰，邱芳，蘭彥，李萍，田旭杰，唐承

目的探討聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的療效。方法隨機將85例拉米夫定耐藥患者分為兩組，給予45例CHB患者恩替卡韋治療，40例患者接受恩替卡韋和聚乙二醇干擾素α-2a治療。結果在治療24 w末，兩組血清ALT和AST水平均較治療前下降，在治療48 w末，聯合組血清ALT和AST水平較恩替卡韋治療組顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；聯合組血清HBeAg陰轉和血清轉換率均顯著高于恩替卡韋治療組（P＜0.05）。結論應用聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的HBeAg慢性乙型肝炎患者可提高HBeAg轉陰率和血清轉換率，治療安全。

慢性乙型肝炎；拉米夫定耐藥；聚乙二醇干擾素α-2a；恩替卡韋；挽救治療

乙型肝炎主要由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的肝臟炎性病變。部分感染人群會隨著病情惡化而轉變為肝硬化和肝癌[1，2]?？共《局委熓侵委熉砸倚透窝祝╟hronic hepatitis B，CHB）的關鍵，核苷（酸）類似物是目前治療CHB的首選藥物，但是隨著治療時間的延長，患者對LAM耐藥，HBV耐藥變異的比例逐年增加。聚乙二醇干擾素被認為是治療慢性乙型肝炎的有效藥物之一[3]。本研究觀察了聚乙二醇干擾素α-2a聯合恩替卡韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2013年1月～2016年1月就診于我院的85例HBeAg陽性拉米夫定耐藥的CHB患者，男48例，女37例；年齡18～53歲，平均年齡為（28.24±7.08）歲。符合2015年發布的《慢性乙型肝炎防治指南》[4]的診斷標準，且符合下列入選條件：①有慢性HBV感染史，HBsAg陽性6個月以上；②服用LAM治療12個月以上；③HBV DNA降至不可檢測水平后再次出現陽轉，經檢測發現YMDD變異；④血清ALT和AST＞2倍正常值上限，有不同程度的消化道癥狀。排除標準：①合并慢性丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、重度脂肪肝、遺傳代謝性肝病等其他慢性肝病患者；②合并心、肺、腦、腎等重要臟器嚴重疾病伴功能不全患者；③合并惡性腫瘤患者；④合并嚴重精神疾病患者；⑤孕婦及哺乳期婦女。本研究經本院醫學倫理委員會審核，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法隨機將85例拉米夫定耐藥患者分為兩組，45例接受恩替卡韋（重慶凱林制藥有限公司，國藥準字H20133150）1.0 mg口服，1次/d，長期口服；40例在對照組的基礎上給予聚乙二醇干擾素α-2a（派羅欣，美國羅氏公司）180 mg皮下注射，1次/w，治療1年。

1.3 檢測方法使用日本Mobularp800全自動生化分析儀測定血生化指標；采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA定量；常規檢測血清HBeAg。

1.4 統計學方法應用SPSS 20.0軟件分析，計數資料以%表示，采用x2檢驗，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能指標變化比較在治療24 w末，兩組血清ALT和AST水平均較治療前下降；在治療48 w末，聯合組血清ALT和AST水平較恩替卡韋治療組顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組血清學和病毒學指標變化見表2。

2.3 不良反應聯合組有31例患者發生一過性發熱、疲乏、頭痛、肌肉痛，發生脫發6例，白細胞和中性粒細胞減少25例，給予升高粒細胞治療后好轉，完成治療。

表1 兩組治療前后肝功能指標（±s）比較

表1 兩組治療前后肝功能指標（±s）比較

與恩替卡韋治療組比，①P＜0.05

例數時間ALT（U/L）AST（U/L）恩替卡韋45治療前435.9±17.9280.7±30.6 24 w63.6±5.665.4±3.8 48 w45.9±4.342.6±3.5聯合治療40治療前440.8±20.6274.6±26.8 24 w38.5±5.8①39.6±3.5①48 w28.4±3.6①27.5±3.1①

3 討論

我國《慢性乙型肝炎防治指南》明確指出，針對CHB的總體治療目標是最大限度地長期抑制甚至消除HBV感染，減輕肝臟細胞炎癥壞死及纖維化，延緩和阻止病情進展，減少和防止肝功能失代償、肝硬化、肝癌及其并發癥的發生。目前，臨床常采用抗炎、抗病毒、抗氧化、免疫調節、對癥支持等進行治療，其中抗病毒藥物包括核苷（酸）類似物和干擾素[5,6]。拉米夫定是核苷類抗病毒藥物，在治療CHB患者過程中能夠有效抑制HBV復制，但隨著用藥時間延長，其耐藥突變發生率逐漸升高，拉米夫定治療后1年、2年、3年、4年和5年耐藥突變發生率分別為24%、42%、53%、65%、70%[7，8]。針對拉米夫定抗病毒治療出現耐藥后的后續抗病毒治療問題，國內有不少研究，有加用阿德福韋酯繼續抗病毒或改用恩替卡韋抗病毒治療，也有加用或改用替諾福韋繼續抗病毒治療的[9，10]。本研究則采用聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋繼續抗病毒治療，結果顯示，聚乙二醇干擾素聯合恩替卡韋治療能改善患者肝功能，有效降低ALT和AST。在48 w時，聯合治療組血清HBeAg轉陰率和血清轉換率分別為52.5%和47.5%，而恩替卡韋治療組分別為22.2%和17.8%，有統計學差異。兩組HBV DNA轉陰率無統計學差異。聚乙二醇干擾素是機體免疫細胞產生的一種具有抗病毒、抗細胞增殖和免疫調節等生物活性的細胞因子，其與靶細胞受體結合，啟動干擾素反應基因成分，產生抗病毒蛋白和免疫調節因子。因此，具有抗病毒和免疫調節雙重作用[11]。聚乙二醇干擾素主要作用于HBV復制中的前基因組，使mRNA表達受到限制，從而使HBeAg轉陰率明顯增加。恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用，能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15 h。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶的所有活性，從而達到治療效果。

表2 兩組血清學和病毒學指標（%）變化比較

[1]戚敬虎，鞠金昌，徐雷，等.富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效觀察.中華肝臟病雜志，2016，24（4）:307-309.

[2]謝巧靈，叢慶偉，吳凌虹，等.耐核苷（酸）類藥物慢性乙型肝炎和肝硬化患者血清HBV基因型和P區耐藥突變位點分析.實用肝臟病雜志，2016，19（1）:60-63.

[3]European Association For The Study Of The Liver．EASL clinical practice guidelines：management of chronic hepatitis B virus infection.J Hepatol，2012，57（1）：167-185．

[4]中華醫學會肝病學分會，中華醫學會感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）.實用肝臟病雜志，2016，19（3）: V-XVI.

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[9]臧瑋，田立峰，李萍.恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素α-2a治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎的研究進展.中華臨床醫師雜志:電子版，2016，5（11）:297-298.

[10]馬玉秀.比較聚乙二醇干擾素α-2a與恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效.吉林醫學，2013，34（3）:476-477.

[11]Dogan UB，Golge N，Akin MS．The comparison of the efficacy of pegylated interferon-2a and a-2h in chronic hepatitis B patients．Eur J Gastroenterol Hepatol，2013，25（11）：1312-1316．

[12]Xie Q，Zhou H，Bai X，et a1．A randomized，open-label clinical studyofcombinedpegylatedinterferonalfa-2a（40KD）and entecavir treatment for hepatitis B“e”antigen-positive chronic hepatitisB．Clin Infect Dis，2014，59（12）：1714-1723．

（收稿：2016-11-30）

（本文編輯：陳宗炳）

Rescue therapy of pegylated interferon α-2aand entecavirin patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B

Zang Wei，Tian Lifeng，Qiu Fang，et al.Department of Liver Diseases，Thoracic Hospital，Weihai 264200，Shandong Province

Hepatitis B；Lamivudine-resistant；Pegylated interferon α-2a；Entecavir；Rescue therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.024

國家自然科學基金資助項目（編號：2015FZA01036）

264200山東省威海市胸科醫院肝病科

臧瑋，男，34歲，碩士研究生，主治醫師。主要從事慢性病毒性肝炎優化抗病毒治療。E-mail：tougao136@163.com

李萍,E-mail：tougao136@163.com