應用COX模型分析Ⅳ期胃癌的預后因素*

孫曉衛，李 威，劉學超，詹友慶，周志偉

(1.華南腫瘤學國家重點實驗室，廣州 510060；2.中山大學腫瘤防治中心胃胰科，廣州 510060)

應用COX模型分析Ⅳ期胃癌的預后因素*

孫曉衛1,2，李 威1,2，劉學超1,2，詹友慶1,2，周志偉1,2

(1.華南腫瘤學國家重點實驗室，廣州 510060；2.中山大學腫瘤防治中心胃胰科，廣州 510060)

目的 探討影響Ⅳ期胃癌預后的相關因素。方法 回顧性總結中山大學腫瘤防治中心2000-2010年收治的有完整隨訪資料的Ⅳ期胃癌患者248例。選擇年齡、性別、體質量減輕、血紅蛋白、癌胚抗原(CEA)、糖蛋白抗原(CA19-9)、Borrmann分型、腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、轉移部位、治療模式共12項臨床病理參數作為觀察指標。用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計算中位生存時間(MST)，用Log-rank檢驗行單因素分析，Cox回歸風險比例模型行預后的多因素分析。結果 全組患者MST為254 d，單因素分析表明，性別、Borrmann分型、治療模式是影響Ⅳ期胃癌預后的相關因素，而Cox回歸模型顯示，上述3個指標也是影響本組Ⅳ期胃癌預后的獨立因素(P<0.05)。結論 治療模式是影響Ⅳ期胃癌生存的重要獨立因素，姑息化療聯合姑息手術的轉化醫學模式有助于改善Ⅳ期胃癌患者的預后。

胃腫瘤；Ⅳ期；姑息療法方法

胃癌是當今世界范圍最常見的惡性腫瘤之一[1]。全球胃癌大約1/3病例發生在中國，據2012年我國惡性腫瘤登記資料顯示，胃癌占新發病例第二位，居惡性腫瘤死因第三位[2]。由于社會經濟及個人健康意識等原因，目前，我國的Ⅳ期胃癌仍占相當比例(40%～75%)，5年生存率不到10%[3]。如何改善Ⅳ期胃癌患者的預后，對不同轉移部位或部位相同但程度不同，或同時多個不同部位的轉移，選擇何種合理的綜合治療手段，以及各治療手段運用的先后順序等問題，是臨床工作中尚存爭議也是頗感棘手的問題[4-5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集中山大學腫瘤防治中心胃胰科2000-2010年收治的有完整隨訪資料的Ⅳ期胃癌患者248例，其中男144例，女104例，男女之比為1.38∶1.00。年齡18～76歲，中位56歲。體質量減輕158例，貧血150例，糖蛋白抗原(CA19-9)升高75例，癌胚抗原(CEA)升高72例?；颊呔形哥R病理診斷，分期診斷依據體檢(左鎖骨上淋巴結、肛門指檢等)、影像學檢查、術中所見及術后病理，分期標準按國際抗癌聯盟/美國癌癥聯合會(UICC/AJCC)第七版(2010)。遠處轉移(M1)分為單純腹膜轉移169例，單純肝轉移35例，其他遠隔部位轉移(肺、鎖上、腋窩及臍周等)6例及兩處以上部位轉移38例。腫瘤主體位于胃上部、中部、下部及全胃分別為26、54、115、53例。90%以上的腫瘤直徑超過4 cm。病理類型中，中-高分化75例，低分化164例，未分化9例。按Borrmann分型，Ⅱ型19例，Ⅲ型162例，Ⅳ型67例。按不同的治療方式分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 4組，Ⅰ組(55例)：無化療、無手術或腫瘤未能切除；Ⅱ組(39例)：只接受腫瘤姑息切除；Ⅲ組(45例)：只行姑息化療；Ⅳ組(109例)：姑息手術聯合圍術期姑息化療。采用5-氟脲嘧啶(5-FU)為基礎的聯合化療方案。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標 選擇年齡(X1)、性別(X2)、體質量減輕(X3)、血紅蛋白(X4)、CEA(X5)、CA19-9(X6)、Borrmann分型(X7)、腫瘤部位(X8)、腫瘤大小(X9) 、病理類型(X10)、轉移部位(X11)、治療模式(X12)共12項可能影響Ⅳ期胃癌預后的臨床病理因素為觀察指標，并予以賦值。以生存情況為結局變量，死亡=1,生存=0；二相分類計數指標賦值0和1；多個分類的計數等級指標，按其次序分別賦值1～5。

1.2.2 隨訪 隨訪方式包括電話隨訪、信訪、門診復查。隨訪截止日期為2015年12月，隨訪時間為1個月至12年，中位2.42年，納入本研究的病例均獲得隨訪。

1.3 統計學處理 應用SPSS21軟件進行統計描述和假設檢驗，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計算中位生存時間(MST)，用Log-rank檢驗行單因素分析，然后對初篩的顯著性因素進行Cox回歸多因素分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 總生存情況 自手術之日至2015年12月為隨訪時間，明確死于胃癌220例，全組患者MST為254 d(95%CI：194.86～313.14),1、3、5年生存率分別為39.70%、8.30%、4.30%。

2.2 單因素及多因素分析 單因素分析顯示，性別、Borrmann分型、治療模式是影響Ⅳ期胃癌預后的相關因素(P<0.05)。而年齡、體質量減輕、血紅蛋白、CEA、CA19-9、腫瘤部位、腫瘤大小、病理類型、轉移部位等因素對預后無明顯影響(P>0.05)，見表1。將單因素分析有意義的變量引入COX回歸模型行多因素分析，發現性別、Borrmann分型、治療模式也是影響本組Ⅳ期胃癌預后的獨立因素(P<0.05)，見表2。

表1 Ⅳ期胃癌預后因素的單變量分析

續表1 Ⅳ期胃癌預后因素的單變量分析

表2 Ⅳ期胃癌預后多因素COX模型分析

3 討 論

2010年胃癌第七版UICC/AJCC分期中，Ⅳ期定義為出現遠處轉移(M1)，摒棄了既往將淋巴結轉移大于15枚(PN3)亦歸入Ⅳ期的做法。2010年日本胃癌處理規約將遠處轉移分為四類：腹膜轉移(P1)、肝轉移(H1)、腹腔沖洗細胞學陽性(CY1)及其他部位轉移(M1，包括胃周以外的淋巴結、肺、胸膜、骨髓、骨、腦、腦脊膜、皮膚等)。日本胃癌協會(JGCA)亦推薦5種療法用于Ⅳ期胃癌患者的臨床實踐：手術(擴大或姑息)、化療、放療、支持治療及參加臨床試驗。

莊志祥等[6]研究顯示，體力狀況(ECOG)評分、體質量減輕、浸潤深度、腹膜轉移、轉移灶數目、血清總膽紅素、淋巴結轉移、脈管瘤栓是影響Ⅳ期胃癌患者預后的獨立因素。本研究提示，性別是影響Ⅳ期胃癌預后的獨立因素，男性患者預后好于女性。臨床中亦發現女性患者印戒細胞癌、黏液腺癌等分化差的組織學類型的比例高于同期男性，導致女性患者較男性更多見臟器侵犯及腹腔種植；造成上述現象的原因可能由于腫瘤自身分化程度及女性特殊的內分泌因素。本組資料還顯示，Borrmann分型也是影響Ⅳ期胃癌預后的重要因素。這可能緣于Borrmann Ⅳ型胃癌分化差、早期診斷困難、淋巴轉移、腹膜轉移多見、周圍臟器侵犯嚴重，常無法切除，且手術多非根治性等生物學行為。

本研究發現，對于Ⅳ期胃癌患者，不同的治療模式，對患者生存期的影響截然不同，而這也是本研究3個影響Ⅳ期胃癌預后因素中惟一可以人為干預的因素。本組資料表明，姑息手術聯合圍術期姑息化療顯示出令人滿意的效果。此也與多位國外學者的研究結論相似[7-10]。本研究進一步分析顯示，Ⅰ組與Ⅱ組MST相近，而Ⅲ組與Ⅳ組療效相似，這是否提示，對Ⅳ期胃癌患者，單純姑息切除意義不大，而手術、化療的綜合治療中，化療的作用更大？但國內外的研究表明，對Ⅳ期胃癌治療策略或模式的選擇并非千篇一律,類似的臨床試驗，結論也常會大相徑庭[11-13]。究其原因可能與潛在可切除的病例少、多為單中心回顧性研究、存在選擇偏倚等有關。

一項旨在探討姑息手術價值的Ⅲ期非盲隨機對照(REGATTA)[14]研究顯示，單純化療與手術+化療的MST分別為16.6個月與14.3個月,手術+化療未能顯示生存獲益，故提前終止了試驗。結合本研究結果，作者認為，對于Ⅳ期胃癌的治療應根據轉移的不同部位或數目、對前期治療的反應及患者的一般情況等采取相應的策略。首先考慮全身姑息化療，力爭通過轉化治療，使患者重新獲得手術切除的機會。對身體條件好，轉移灶可同期完整切除的病例，治療可激進一些，即使姑息切除，也應鼓勵。而對化療反應不佳的病例，應及時更換方案，不建議手術，因為即使切除病灶，由于對化療的不敏感，術后也極易在較短時間內出現復發或轉移?；冖羝谖赴┓诸惖膹碗s性及處理手段的多樣性，本文未能就某一具體轉移方式如肝轉移、腹膜轉移、肺轉移等的治療模式一一詳盡討論。至于具體的手術方式(D2or D1)、根治程度(R0/R1/R2)、化療反應率與手術療效的關系及哪些部位或數目的轉移，可能從姑息化療聯合手術的轉化治療中獲益，尚有待今后的分層分析進一步補充和完善。

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Application of Cox model for analyzing prognosis factors of stage Ⅳ gastric cancer*

SunXiaowei1,2,LiWei1,2,LiuXuechao1,2,ZhanYouqing1,2,ZhouZhiwei1,2

(1.StateKeyLaboratoryofOncologyinSouthernChina,Guangzhou,Guangdong510060,China; 2.DepartmentofGastricandPancreaticSurgery,TumorPreventionandTreatmentCenter,SunYat-SenUniversity,Guangzhou,Guangdong510060,China)

Objective To investigate the related prognostic factors of stage Ⅳ gastric cancer.Methods The clinical data of 248 patients with stage Ⅳ gastric cancer and intact follow up data in the Tumor Prevention and Treatment Center of Sun Yat-Sen University from 2000 to 2010 were retrospectively summarized.The twelve clinicopathological parameters served as the observation indicators,including age,sex,body mass reduction,Hb,CEA,CA19-9,Borrmann type,tumor location,tumor size,pathological pattern,operative mode,metastatic sites and therapeutic model.The survival curve was drawn by using the Kaplan-Meier method.The median survival time was calculated.The univariate analysis was conducted with Log-rank test.The prognosis multivariate analysis was conducted by the Cox′s proportional hazards regression analysis.Results MST in the patients of whole group was 254 d.The univariate analysis showed that sex,Borrmann type and therapeutic mode were the related factors affecting gastric cancer prognosis,while the Cox regression model revealed that above 3 indicators were also independent factors affecting the prognosis of the patients with stage Ⅳ gastric cancer in this group(P<0.05).Conclusion The treatment mode is an important independent factor affecting the survival of stage Ⅳ gastric cancer,the translational medicine model of palliative chemotherapy combined with palliative operation conduces to improve the prognosis in the patients with stage Ⅳ gastric cancer.

stomach neoplasms;stage Ⅳ;palliative therapy

廣東省科技計劃項目(2014A020209023)。 作者簡介：孫曉衛(1967-)，主任醫師，碩士研究生，主要從事胃癌的基礎與臨床研究。

0.3969/j.issn.1671-8348.2017.18.028

R735.2

A

1671-8348(2017)18-2532-03

2017-01-11

2017-03-15)