經皮冠狀動脈介入術后≤12個月與>12個月雙聯抗血小板治療的Meta分析

朱玉菡，沈曉旭，江其敏， 董昕

經皮冠狀動脈介入術后≤12個月與>12個月雙聯抗血小板治療的Meta分析

朱玉菡1，沈曉旭2，江其敏3， 董昕4

目的 系統評價經皮冠狀動脈介入術后≤12個月雙聯抗血小板治療（DAPT）是否優于＞12個月雙聯抗血小板治療。方法 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library（2016年第2期）、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI數據庫，搜集有關經皮冠狀動脈介入術（PCI）后DAPT時限的隨機對照試驗，檢索時間均從建庫至2016年11月。檢索采用MeSH主題詞和自由詞相結合的方式檢索。篩選文獻、提取資料、評價納入研究偏倚風險后運用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 最終納入12個RCT，共41 728例患者，其中≤12個月DAPT治療組20 768例，＞12個月DAPT治療組20 960例。Meta分析結果顯示：PCI術后≤12個月DAPT與＞12個月DAPT相比總死亡率明顯降低，差異有統計學意義（RR=0.85，95%CI：0.74～0.97，P=0.02）；主要出血風險明顯降低，差異有統計學意義（RR=0.61，95%CI：0.42～0.90，P=0.01）；支架內血栓形成風險明顯升高，差異有統計學意義（RR=1.78，95%CI：1.19～2.67，P=0.005）；心肌梗死的發生率明顯增加，差異有統計學意義（RR=1.68，95%CI：1.48～1.91，P＜0.00001）；心源性死亡、卒中、靶血管再次血管重建術（TVR）和輕微出血風險未見明顯增加，差異無統計學意義。結論 短療程（≤12個月）DAPT治療可以降低PCI術后患者總死亡率和主要出血風險，但同時也增加了患者支架內血栓形成和心肌梗死的發生。短療程（≤12個月）DAPT治療較長療程（＞12個月）DAPT治療相比并沒有增加PCI術后患者心源性死亡、卒中、TVR和輕微出血的發生率。上述結論仍有待于更多高質量RCT加以驗證。

經皮冠狀動脈介入；雙聯抗血小板治療；Meta分析；隨機對照試驗

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。┦桥R床常見的心血管疾病，其發病率和死亡率均較高。經皮冠狀動脈介入術（PCI）是目前冠心病的主要治療方式之一，臨床應用廣泛，但PCI術后出現的嚴重并發癥也備受臨床關注。雙聯抗血小板治療（DAPT）（阿司匹林聯合血小板P2Y12抑制劑）是降低PCI術后支架內血栓形成、心肌梗死等并發癥的主要措施[1]。2014年美國心臟病學會/美國心臟協會（ACC/AHA)建議藥物洗脫支架植入后至少需持續12個月的DAPT治療[2]，但PCI術后DAPT治療的時限目前仍存在爭議[3]，值得臨床進一步研究。本文旨在通過檢索國內外關于PCI術后時限的隨機對照研究，評價≤12個月DAPT與＞12個月DAPT的療效與安全性，為臨床指導PCI術后DAPT的合理時限提供更可靠的理論依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 PCI術后DAPT患者。

1.1.3 干預措施 試驗組：PCI術后短療程DAPT治療（≤12個月）；對照組：PCI術后長療程DAPT治療（＞12個月）。

1.1.4 結局指標 總死亡率、心源性死亡率、心肌梗死、卒中、可能支架內血栓形成、TVR（靶血管再次血管重建術）、主要出血、輕微出血的發生率。

1.1.5 排除標準 ①重復發表的文獻；②個案報告、綜述、會議論文、文摘；③資料數據錯誤或不全，聯系作者無果的研究；④非中、英文文獻。

1.2 文獻策略 計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CBM、WanFang Data、VIP、CNKI數據庫，檢索時間均從建庫至2016年11月。檢索采用MeSH主題詞和自由詞相結合的方式檢索。英文檢索詞包括“Percutaneous coronary intervention”、“Coronary stent”、“Dual antiplatelet therapy”、“Random”等；中文檢索詞包括“經皮冠狀動脈介入”、“雙聯抗血小板治療”、“隨機對照”等。檢索策略為：（Percutaneous coronary intervention OR Coronary stent）AND（Dual antiplatelet therapy）AND Random。

1.3 文獻篩選、資料提取、偏倚風險評價 由2名評價員獨立篩選文獻，提取資料并進行納入研究的偏倚風險評估。如遇分歧，則討論解決或經由第三方面協助解決。缺乏資料盡量與原作者聯系并予以補充。進行文獻篩選時首先剔除重復文獻，然后閱讀文題與摘要，排除病例報告、綜述和明顯不相關的文獻，再進一步閱讀全文，排除非RCT和數據不全的文獻，最后確定納入的文獻。進行資料提取時采用自制的Excel表格提取，主要提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括文題、第一作者、發表時間等；②研究設計類型及質量評價的主要因素；③試驗組與對照組患者基本特征，例如納入例數、隨訪時間等；④結局指標和結果測量數據。納入文獻的偏倚風險評估采用Cochrane手冊[4]的標準，主要針對以下方面進行評價：①隨機分組方案；②分組隱藏；③盲法；④數據完整性；⑤選擇性報道；⑥有無其他偏倚。

1.4 統計分析 采用RevMan 5.3統計軟件進行Meta分析。二分類變量采用相對危險度（RR）及95%可信區間（CI）表示；連續性變量采用均數差（MD）及95%CI表示。納入研究的異質性檢驗采用χ2檢驗，同時結合I2定量判斷異質性大小，若P＞0.1、I2＜50%，可認為多個同類研究具有同質性，采用固定效應模型進行Meta分析；如果P≤0.1、I2≥50%，可認為多個同類研究具有異質性，則進一步分析異質性來源，除外明顯臨床異質性后采用隨機效應模型進行Meta分析。存在明顯臨床異質性則進行亞組分析和敏感性分析等，Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻2073篇，經逐層篩選后，最終納入12個RCT[5-16]，共41 728例患者，其中短療程（≤12個月）DAPT治療組20 768例，長療程（＞12個月）DAPT治療組20 960例。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風險評價 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見表2。

2.3 Meta分析結果

圖1 文獻篩選流程圖

2.3.1 總死亡率 共納入12個RCT[5-16]，異質性檢驗結果示：P=0.13，I2=33%；采用固定效應模型Meta分析結果示：差異有統計學意義（RR=0.85，95%CI：0.74～0.97，P=0.02）（圖2）。

2.3.2 心源性死亡率 共納入7個RCT[5,9-13,15]，異質性檢驗結果示：P=0.73，I2=0%；采用固定效應模型Meta分析結果示：差異無統計學意義（RR=0.98，95%CI：0.78～1.22，P=0.83）（圖3）。

2.3.3 心肌梗死發生率 共納入12個RCT[5-16]，異質性檢驗結果示：P=0.16，I2=29%；采用固定效應模型Meta分析結果示：差異有統計學意義（RR=1.68，95%CI：1.48～1.91，P＜0.00001）（圖4）。

2.3.4 卒中發生率 共納入11個RCT[5-15]，異質性檢驗結果示：P=0.61，I2=0%；采用固定效應模型Meta分析結果示：差異無統計學意義（RR=0.96，95%CI：0.74～1.23，P=0.72）（圖5）。

表1 納入研究的基本特征：≤12個月DAPT治療組 vs. ＞12個月DAPT治療組

表2 文獻偏倚風險評估表

圖2 總死亡率

圖3 心源性死亡率

2.3.5 可能支架內血栓發生率 共納入12個RCT[5-16]，異質性檢驗結果示：P=0.01，I2=56%；采用隨機效應模型Meta分析結果示：差異有統計學意義（RR=1.78，95%CI：1.19～2.67，P=0.005）（圖6）。

2.3.6 TVR發生率 共納入8個RCT[5-10,12,14]，異質性檢驗結果示：P=0.76，I2=0%；采用固定效應模型Meta分析結果示：差異無統計學意義（RR=0.89，95%CI：0.72～1.09，P=0.25）（圖7）。

圖4 心肌梗死發生率

圖5 卒中發生率

圖6 可能支架內血栓發生率

2.3.7 主要出血發生率 共納入9個RCT[5-10,12,14,15]，異質性檢驗結果示：P=0.47，I2=0%；采用固定效應模型Meta分析結果示：差異有統計學意義（RR=0.61，95%CI：0.42～0.90，P=0.01）（圖8）。

2.3.8 輕微出血發生率 共納入6個RCT[5-6,8-10,15]，異質性檢驗結果示：P=0.88，I2=0%；采用固定效應模型Meta分析結果示：差異無統計學意義（RR=0.94，95%CI：0.61～1.47，P=0.80）（圖9）。

2.4 敏感性分析 本研究可能支架內血栓形成異質性較大，逐一剔除單個研究，對剩余研究重新進行Meta分析，結果顯示合并效應量并未發生明顯變化。剔除低質量研究（未明確提及隨機抽樣方法、分配隱藏及盲法等）后Meta分析結果示≤12個月DAPT組與＞12個月DAPT組差異仍有統計學意義（RR=1.64，95%CI：1.04～2.60，P=0.03）。

2.5 發表偏倚 對各項研究制作漏斗圖，結果顯示各研究在漏斗圖兩側分布基本對稱，因此所納入的研究存在發表偏倚的可能性較小。以心肌梗死發生率為例制作漏斗圖（圖10）。

圖7 TVR發生率

圖8 主要出血發生率

圖9 輕微出血發生率

圖10 基于心肌梗死發生率的漏斗圖

3 討論

本研究共納入12個前瞻性隨機對照實驗，其中9個研究為多中心RCT，共41 728例PCI術后患者，其中短療程（≤12個月）DAPT治療組20 768例，長療程（＞12個月）DAPT治療組20 960例。9個RCT均描述了具體的隨機步驟和分配隱藏，2個RCT采用雙盲，1個RCT采用單盲，6個RCT均提及具體的失訪或退出例數。 納入研究總體質量較高。

本研究結果顯示PCI術后短療程（≤12個月）DAPT治療與長療程（＞12個月）DAPT治療在心源性死亡率上無明顯差異，該結果與以往研究結果一致[17]。但本研究結果發現短療程（≤12個月）DAPT治療組患者總死亡率（全因死亡率）較長療程（＞12個月）DAPT治療組明顯降低，差異有統計學意義。該結果證明PCI術后長療程（＞12個月）DAPT可能會增加患者總死亡率。本研究結果顯示短療程（≤12個月）DAPT治療降低了患者PCI術后的主要出血風險，差異有統計學意義，輕微出血的發生風險沒有明顯降低。但本研究結果也發現短療程（≤12個月）DAPT治療雖然降低了PCI術后的主要出血風險，但卻增加了支架內血栓形成和心肌梗死的風險，差異均有統計學意義。與既往研究結果一致[18-20]，因此臨床上發生心?；蛑Ъ軆妊ㄐ纬煽赡苄暂^大的高?；颊呖梢赃m當延長雙聯抗血小板治療的時間。在卒中和靶血管再次血管重建術（TVR）的發生風險上兩組間無明顯差異。

本研究仍存在一定的局限性：①缺乏灰色文獻資料，如未發表的研究資料，存在發表偏倚的可能。②納入的部分文獻未明確提及隨機抽樣的方法、分配隱藏及盲法，存在一定的選擇性偏倚和實施偏倚的可能。

綜上所述，短療程（≤12個月）DAPT治療可降低PCI術后患者總死亡率和主要出血風險，但同時增加了患者支架內血栓形成和心肌梗死的發生。短療程（≤12個月）DAPT治療較長療程（＞12個月）DAPT治療相比并沒有增加PCI術后患者心源性死亡、卒中、TVR和輕微出血的發生率。上述結論有待于更多高質量RCT加以驗證。

[1] Iakovou I,Schmidt T,Bonizzoni E,et al. Incidence, predictors, and outcome of thrombosis after successful implantation of drug-eluting stents[J]. JAMA,2005,293(17):2126-30.

[2] Amsterdam EA,Wenger NK,Brindis RG,et al. 2014 AHA/ACC Guideline for the Management of Patients with Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndromes: a report of the American College Of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. J Am Coll Cardiol, 2014,64(24):2713-4.

[3] Kolh P,Windecker S,Alfonso F,et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI)[J]. Eur J Cardiothorac Surg,2014,46(4):517-92.

[4] Higgins JP,Green S. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(Version 5.1.0) [Z]. Available at: http://www.cochranehandbook.org.

[5] Campo G,Tebaldi M,Vranckx P,et al. Short- Versus Long-Term Duration of Dual Antiplatelet Therapy in Patients Treated for In-Stent Restenosis: A PRODIGY Trial Substudy (Prolonging Dual Antiplatelet Treatment After Grading Stent-Induced Intimal Hyperplasia)[J]. J Am Coll Cardiol,2014,63(6):506-12.

[6] Collet JP,Silvain J,Barthélémy O,et al. Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting stent implantation (ARCTICInterruption): a randomised trial[J]. Lancet,2014,384(9954):1577-85.

[7] Dadjou Y,Safavi S,Kojuri J,et al. Risks and Benefits of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 12 Months After Coronary Stenting: A Prospective Randomized Cohort Study[J]. Medicine,95(22):e3663.

[8] 鄧惠,蔣翎,唐勝惠,等. 藥物洗脫支架置入后延長雙聯抗血小板治療對患者的影響[J]. 臨床醫學,2012,32(12):1-3.

[9] Gilard M,Barragan P,Noryani AA,et al. 6-Versus 24-Month Dual Antiplatelet Therapy After Implantation of Drug-Eluting Stents in Patients Nonresistant to Aspirin The Randomized, Multicenter ITALIC Trial[J]. JACC,2015,65(8):777-86.

[10] Helft G,Steg PG,Le Feuvre C,et al. Stopping or continuing clopidogrel 12 months after drug-eluting stent placement: the OPTIDUAL randomized trial[J]. European Heart Journal,2016,37(4):365-74.

[11] Hermiller JB,Krucoff MW,Kereiakes DJ,et al. Benefits and Risks of Extended Dual Antiplatelet Therapy After Everolimus-Eluting Stents[J]. JACC Cardiovasc Interv,2016,9(2):138-47.

[12] Lee CW,Ahn JM,Park DW,et al. Optimal Duration of Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stent Implantation: A Randomized, Controlled Trial[J]. Circulation,2014,130(18):161-2.

[13] Mauri L,Kereiakes DJ,Yeh RW,et al. Twelve or 30 Months of Dual Antiplatelet Therapy after Drug-Eluting Stents[J]. NEJM,2014,371 (23):2155-66.

[14] Park SJ,Park DW,Kim YH,et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents[J]. NEJM,2010,362(15):1374-82.

[15] Valgimigli M,Campo G,Monti M,et al. Short- Versus Long-Term Duration of Dual-Antiplatelet Therapy After Coronary Stenting: A Randomized Multicenter Trial[J]. Circulation,2012,125(16):2015-26. [16] Yeh RW,Secemsky EA,Kereiakes DJ,et al. Development and Validationo for Prediction Rule for Benefit and Harm of Dual Antiplatelet Therapy Beyond 1 Year After Percutaneous Coronary Intervention[J]. JAMA,2016,315(16):1735-49.

[17] Elmariah S,Mauri L,Doros G,et al. Extended duration dual antiplatelet therapy and mortality: a systematic review and metaanalysis[J]. Lancet,2015,385(9970):792-8.

[18] King SB 3rd,Smith SC Jr,Hirshfeld JW Jr,et al. 2007 Focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines[J]. J Am Coll Cardiol,2008,51(2):172-209.

[19] Mulukutla SR,Marroquin OC,Vlachos HA,et al. Benefit of Long-Term Dual Anti-Platelet Therapy in Patients Treated with Drug-Eluting Stents: From the NHLBI Dynamic Registry[J]. Am J Cardiol, 2013,111(4):486-92.

[20] Kereiakes DJ,Yeh RW,Massaro JM,et al. Antiplatelet Therapy Duration Following Bare Metal or Drug-Eluting Coronary Stents: the Dual Antiplatelet Therapy Randomized Clinical Trial[J]. JAMA,2015, 313(11):1113-21.

本文編輯：翁鴻，田國祥

Meta-analysis of dual antiplatelet therapy 12 months and ＞12 months after percutaneous coronaryintervention

Z HU Yu-han*, SHEN Xiao-xu, JIANG Qi-min, DONG Xin.*The Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100700, China.

SHEN Xiao-xu, E-mail:ghxiaoxushen@sina.com

Objective To systematically review the duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Methods Database including PubMed, The Cochrane Library, EMbase, Web of Science, CBM, WanFang Data, VIP, CNKI were searched from inception to Nov.2016, to collect RCTs about duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention. Meta-analysis was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 12 RCTs including 41 728 patients. The ≤12 months’ group has 20 768 patients and the >12 months’ group has 20 960 patients. The result of meta-analysis showed: the ≤12 months’ group significantly reduce the risk of total mortality (RR=0.85, 95%CI: 0.74 to 0.97, P=0.02) and the risk of major bleeding (RR=0.61, 95%CI: 0.42 to 0.90, P=0.01), but significantly increase the risk of stent thrombosis (RR=1.78, 95%CI: 1.19 to 2.67, P=0.005), and the rate of myocardial infarction (RR=1.68, 95%CI: 1.48 to 1.91, P<0.00001). There is no significant difference between the two groups in cardiac death, stroke, TVR, minor bleeding. Conclusion Shorter duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention can reduce the total mortality, major bleeding and increase the stent thrombosis, myocardial infarction rather than cardiac death, stroke, TVR, minor bleeding.

Percutaneous coronary intervention; Dual antiplatelet therapy; Meta-analysis; RCT

R816.2

A

1674-4055(2017)06-0650-05

1100029 北京,北京中醫藥大學東直門醫院;2100700北京,北京中醫藥大學東直門醫院心內科;3100700 北京,北京中醫藥大學東直門醫院ICU;4100029 北京,北京中醫藥大學

沈曉旭,E-mail:ghxiaoxushen@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.03