血流儲備分數聯合心肌聲學造影評價硝酸甘油對冠狀動脈瘤樣擴張患者血流儲備及心肌灌注的影響

朱茜，陳莎莎，寧忠平，叢欣鵬，李新明

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血流儲備分數聯合心肌聲學造影評價硝酸甘油對冠狀動脈瘤樣擴張患者血流儲備及心肌灌注的影響

朱茜1，陳莎莎1，寧忠平1，叢欣鵬1，李新明1

目的 應用血流儲備分數（FFR）聯合心肌聲學造影（MCE）對冠狀動脈瘤樣擴張（CAE）患者使用硝酸甘油后冠狀動脈血流儲備及心肌灌注進行評價。方法 本研究經上海市浦東新區周浦醫院倫理委員會同意。共入選53例經冠狀動脈造影證實存在CAE的患者，運用FFR測定（最大充血狀態下病變遠端冠脈平均壓/最大充血狀態下主動脈平均壓）評估硝酸甘油注射前后CAE患者血流儲備變化情況，以及運用MCE心肌灌注顯像評分評價硝酸甘油對CAE患者心肌灌注的影響程度。本研究對局限性和彌漫性CAE病變血管FFR值及MCE心肌灌注顯像評分的差別進行比較分析。結果 入選患者中共62支冠狀動脈存在CAE病變，局限性瘤樣擴張血管共44支，彌漫性18支，其中14支（22.6%）血管同時合并有50%以上冠脈狹窄。硝酸甘油用藥前，局限性病變血管的FFR均值（0.756±0.0554）與彌漫性病變血管組（0.734±0.0877）相比無明顯差異（P=0.269）。用藥后，局限性瘤樣擴張組FFR均值明顯高于較彌漫性瘤樣擴張組（P＜0.001）。合并有冠狀動脈狹窄的CAE血管，應用硝酸甘油后FFR均值有顯著升高（P=0.001）；同樣，合并冠狀動脈狹窄的CAE患者的MCE心肌灌注評分也明顯升高（P＜0.001）。結論不同類型的CAE病變應用硝酸甘油的效果不同，局限性病變可以得到血流儲備及心肌灌注的改善，但彌漫性病變則獲益較少。

冠狀動脈瘤樣擴張；血流儲備分數；心肌聲學造影

冠狀動脈瘤樣擴張（CAE）是指心外膜下冠狀動脈局部或彌漫性擴張，其直徑超過相鄰正常冠狀動脈的1.5倍。各國文獻報道的發病率在2.4%～10%[1]。目前針對臨床上CAE患者的治療有藥物、介入及手術治療，但由于尚無較大規模的臨床研究，其治療手段缺少比較性評估，其中關于血管擴張藥物尤其是硝酸酯類藥物的應用存在較大爭議，相關臨床研究甚少，有觀點認為硝酸酯類藥物因擴張心外膜血管，減少病變血管的血流量而加重心絞痛癥狀[2]，2006年Weon Kim等[3]應用血流儲備分數（FFR）在10例單純CAE不合并冠狀動脈狹窄的患者中冠狀動脈內注射硝酸異山梨酯500 μg及尼可地爾2 mg后分別檢測血流儲備的變化，研究結果未發現明顯變化，提示血管擴張藥物并不會加重心絞痛癥狀，但該研究存在樣本量少及缺少心肌灌注影像學證據的局限性。本項目旨在應用FFR聯合心肌聲學造影（MCE）對CAE患者應用硝酸甘油后冠狀動脈血流儲備及心肌灌注進行評價，指導CAE患者硝酸酯類藥物的臨床應用。

1 資料和方法

1.1 研究對象 2014年1月～2016年1月，于上海市浦東新區周浦醫院納入經冠狀動脈造影證實存在CAE的患者53例，患者的平均年齡66.1±9.25歲，其中男性35例（66%），入選患者中共62支冠狀動脈存在CAE病變。入組標準：經皮冠狀動脈造影術（CAG）提示存在局限性（病變節段＜30 mm）或彌漫性（病變節段≥30 mm）CAE的患者。CAE定義為：根據冠狀動脈造影圖像測量病變節段直徑超過相鄰正常冠狀動脈的1.5倍。排除標準：存在心肌橋、低血壓、嚴重心功能不全左室射血分數（LVEF）＜35%、1個月內的心肌梗死、對聲學造影劑過敏及不能耐受心肌聲學造影檢查的患者。本研究經上海市浦東新區周浦醫院倫理委員會同意，所有入選患者因臨床擬診冠心病，具有行CAG指征，自愿參與研究，并填寫知情同意書。

1.2 研究對象分組 根據病變范圍將CAE分為四種類型：二支或三支血管彌漫性擴張（I型）；一支血管彌漫性擴張，另一支呈局限性擴張（Ⅱ型）；單支血管彌漫性擴張（Ⅲ型）；單支或多支血管局限性擴張（Ⅳ型）。以血管為單位，根據CAG結果，分為基于血管的局限性瘤樣擴張組和彌漫性瘤樣擴張組；以患者為單位，根據CAG結果分為基于患者的局限性瘤樣擴張組（即Ⅳ型CAE）和彌漫性瘤樣擴張組（包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型CAE）。以硝酸甘油注射前后心肌灌注變化結果分為心肌灌注改善和心肌灌注無改善組。以硝酸甘油注射時間分為FFR注射前組（PreFFR）和FFR注射后組（PostFFR），心肌灌注顯像注射前組（PreMCE）和心肌灌注顯像注射后組（PostMCE）。

1.3 FFR測定 通過由壓力導絲測得的病變遠端冠狀動脈灌注壓與由指引導管同步測定的主動脈壓力比值計算得來，它可以表示為下列的計算公式：FFR=Pd/Pa（Pd：最大充血狀態下病變遠端冠脈平均壓；Pa：最大充血狀態下主動脈平均壓）（圖1）。冠狀動脈狹窄遠端的壓力能通過0.014英寸的壓力導絲測定，冠狀動脈近端的平均壓通過測定導引導管頂端的壓力得到，并同時采用冠狀動脈擴張藥物腺苷誘導最大充血反應。

1.4 心肌聲學造影 患者取左側臥位,采用Philips iE33超聲診斷儀，S5-1單晶探頭。檢查前患者首先建立靜脈通路，連接同步心電圖，常規超聲心動圖檢查造影劑為SonoVue（聲諾維），用生理鹽水5 ml稀釋，經左肘靜脈2 ml快速推注，隨后生理鹽水5 ml推注。選擇兩腔心或四腔心切面，實時觀察造影劑在心腔及心肌的充盈情況3 min，同時進行圖像采集。對節段性心肌顯影情況使用視覺評分法進行評價，根據造影劑的充盈程度進行評分：灌注區域造影劑均勻分布為1分；造影劑顯影不均勻或僅心外膜部分顯影為0.5分；無造影劑顯影為0分（圖2）。

圖1 A為CAG指導下證實存在右冠狀動脈節段性瘤樣擴張病變，并確定Pa及Pd壓力測量點；B為測量所得的FFR值（CAE：冠狀動脈瘤樣擴張，Pa：最大充血狀態下主動脈平均壓；Pd：最大充血狀態下病變遠端冠狀動脈平均壓）

圖2 胸骨旁心尖兩腔切面的MCE心肌灌注顯像。A為硝酸甘油應用前MCE心肌灌注顯像，評分為0.5；B為靜脈注射硝酸甘油后1.5 min時觀察到的最佳心肌灌注顯像，評分為1

1.5 統計學分析 應用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示。利用配對t檢驗比較硝酸甘油注射前后的FFR值，以及硝酸甘油注射前后的MCE心肌灌注顯像評分。利用獨立樣本t檢驗分析硝酸甘油應用前后局限性和彌漫性CAE病變血管FFR值的差別。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選患者的冠狀動脈造影結果 本研究共入選53例經CAG證實存在CAE的患者，其中男性35例（66.0%）。Ⅳ型CAE患者最多，40例，占75.5%，其余I、Ⅱ、Ⅲ型患者分別為3例（5.7%），4例（7.5%），6例（11.3%）。入選患者中共62支冠狀動脈存在CAE病變，其中14支（22.6%）血管同時合并有50%以上冠狀動脈狹窄。CAE病變局限性（71%）較彌漫性（29%）多，累及左前降支（LAD）最多，占45.2%，其次為右冠狀動脈（RCA）和左回旋支（LCX），分別為30.6%、24.2%。冠脈造影結果見表1～2。

2.2 硝酸甘油對CAE病變血管FFR值的影響 基于62支CAE病變血管，硝酸甘油冠狀動脈內注射前，測得FFR均值為0.749±0.0663，硝酸甘油冠狀動脈內注射后，FFR均值為0.850±0.0845，較用藥前顯著升高（P＜0.001）。局限性瘤樣擴張血管共44支，彌漫性18支。硝酸甘油用藥前，局限性病變血管的FFR均值（0.756±0.0554）較彌漫性病變血管（0.734±0.0877）高，但二者無顯著差異（P=0.269）。用藥后，局限性瘤樣擴張組FFR均值明顯高于較彌漫性瘤樣擴張組（P＜0.001）。局限性瘤樣擴張血管在硝酸甘油用藥后FFR值均有改善，該組FFR均值顯著升高（P＜0.001），但彌漫性瘤樣擴張組FFR均值較用藥前沒有明顯變化（P=0.158），有7例在使用硝酸甘油后出現不同程度的FFR值下降（表3）。

表1 所有患者的造影結果

表2 CAE病變血管的造影情況描述

2.3 硝酸甘油對MCE心肌灌注評分的影響 基于53例CAE患者，在應用硝酸甘油前的MCE心肌灌注評分均值為（0.60±0.205），其中42例（79.2%）患者存在心肌灌注不良（評分＜1.0），硝酸甘油注射后存在心肌灌注不良的患者減少為11例（20.8%）。應用硝酸甘油后CAE患者總體的心肌灌注評分均值（0.88±0.217）顯著上升，P＜0.001。根據CAG結果，局限性瘤樣擴張組（僅存在局限性瘤樣擴張病變，即Ⅳ型）有40例，彌漫性瘤樣擴張組（存在一處或多處彌漫性擴張病變，即I、Ⅱ、Ⅲ型）有13例。應用硝酸甘油前，局限性瘤樣擴張組的心肌灌注評分（0.60±0.203）較彌漫性瘤樣擴張組（0.62±0.219）的心肌灌注評分均值無明顯差異，P=0.651；但用藥后二者出現顯著差異，局限性瘤樣擴張組（0.93±0.181）明顯高于彌漫性瘤樣擴張組（0.73±0.259），P=0.001。26例（65.0%）局限性瘤樣擴張血管在應用硝酸甘油后MCE心肌灌注評分較前提高，14例（35.0%）較用藥前無改變，所有局限性瘤樣擴張組患者未出現心肌灌注評分的降低；局限性瘤樣擴張組的心肌灌注評分均數在用藥后顯著提高，P＜0.001。而彌漫性瘤樣擴張組無明顯改善，P=0.190；其中，4例（28.6%）在應用硝酸甘油后MCE心肌灌注評分有升高，8例（57.1%）無變化，1例（7.1%）較用藥前有下降（表4）。

2.4 硝酸甘油對合并冠狀動脈狹窄的CAE病變FFR值及MCE心肌灌注評分的影響 本研究入選患者中共有11例患者的14支CAE病變血管上同時合并存在50%以上的冠狀動脈粥樣硬化性狹窄（表5）?？梢钥闯?，研究中7支合并冠狀動脈狹窄的局限性瘤樣擴張血管，均在應用硝酸甘油后有FFR值及心肌灌注評分升高；而彌漫性CAE血管則有3支血管出現FFR值的下降，但是，基于患者的心肌灌注評分卻并未下降，均與用藥前保持一致?？傮w上，合并有冠狀動脈狹窄的CAE血管，應用硝酸甘油后FFR均值有顯著升高（P=0.001）；同樣，合并冠狀動脈狹窄的CAE患者的MCE心肌灌注評分也明顯升高（P＜0.001）。

表3 硝酸甘油應用前后CAE血管FFR值的變化

表4 硝酸甘油應用前后患者MCE心肌灌注評分的變化

3 討論

3.1 CAE的流行病學 近年隨著CAG的普遍開展，CAE的病例報道日趨增多，迄今最大的CAE研究是Swaye PS等分析CASS（coronary artery surgery study）數據庫20 087例患者，CAE發病率為4.9%，另有報道在印度缺血性心臟病患者人群中CAE的發病率超過了10%[1,4]，國內相關資料顯示CAE在缺血性癥狀的患者中發病率為2.4%～3.4%[5]。在本研究的研究期間（2014年1月～2016年1月，共24個月），上海市浦東新區周浦醫院心內科行CAG患者近3800例，發現存在CAE病變的患者共79例，最后按入排標準及患者自身意愿，共入選53例患者。CAE發病率2.08%（79/3800），略低于既往報道發病率，可能與收集時間較短、單中心病例局限，以及剔除了經由其他檢查方式（如冠狀動脈CTA）發現的CAE患者有關。

3.2 硝酸甘油對CAE患者冠狀動脈血流儲備及心肌灌注的影響 CAE患者在擴張病變部位多有“慢血流”現象，使臨床急性心肌缺血事件發生率增高，不同的CAE病變導致的臨床缺血事件類型及嚴重程度不同，主要表現為勞力性心絞痛或平板運動試驗陽性，有的甚至出現心肌梗死、嚴重心律失常等致死性并發癥。對于急性心肌缺血事件，最重要的緩解癥狀的治療方法是改善冠狀動脈血流，硝酸甘油因其可以迅速擴張冠狀動脈，改善冠狀動脈微循環，而被臨床普遍應用于緩解冠狀動脈狹窄所致的心絞痛癥狀。但是，對于因CAE病變所致的慢血流、慢灌注，硝酸酯類藥物的作用尚存在較大爭議。Abdel-Dayem TM等[6]曾利用經食管超聲對30例CAE患者的冠狀動脈血流參數，結果表明注射硝酸甘油后冠狀動脈血流量明顯減少；Krueger等應用閃爍掃描術評價CAE患者的心肌灌注情況，研究指出冠狀動脈瘤與冠狀動脈管壁擴張功能有關，且硝酸甘油無治療效果，甚至可能加重運動性心肌缺血[7]。同時，也有研究表明CAE患者應用硝酸甘油后FFR值未發現明顯變化，提示冠狀動脈血流儲備沒有改變，同時血管擴張藥物也不會加重心絞痛癥狀。然而，所有的既往研究樣本數量均較局限，且未將CAE病變分類觀察，并且，既往研究對CAE的評價手段單一，都有可能導致研究結果的不一致。對硝酸酯類藥物是否可以用于治療CAE，不同CAE類型是否對硝酸酯類藥物反應不同，同時存在冠狀動脈狹窄及CAE的患者是否適合應用硝酸酯類藥物都尚未可知。明確這些問題對臨床指導用藥有重要意義。

本研究入選了53例CAE患者，共62支存在CAE病變的冠狀動脈血管，其中局限性CAE占71%，彌漫性CAE占29%。硝酸甘油應用前后的局限性CAE血管的FFR值均有升高，該組FFR均值有顯著提高，證明硝酸甘油可以使此類血管的血流儲備增加。但是，彌漫性CAE血管的FFR均值在硝酸甘油應用前后無明顯變化，甚至有7例出現了FFR值不同程度的下降。由此看出，研究中總體血管FFR均值的上升主要歸因于局限性CAE血管的血流儲備改善，而硝酸甘油無法提升彌漫性CAE血管的FFR值，甚至可能降低其血流儲備功能。另一方面，本研究基于患者的MCE心肌灌注評價給了我們類似的結果：僅存在局限性CAE病變，無論單支或多支，硝酸甘油的應用均有助于改善心肌灌注；但是，大部分合并彌漫性CAE病變的患者（8/13），硝酸甘油無法改善心肌灌注，并有可能加重心肌灌注不良。

表5 合并50%以上冠脈狹窄CAE病變的FFR值及心肌灌注評分

不難看出，不同類型的CAE病變應用硝酸甘油的效果不同，局限性病變可以得到血流儲備及心肌灌注的改善，但彌漫性病變則獲益較少，甚至可能減少血流儲備及降低心肌灌注。結合既往報道[6,7]，這可能是因為局限性CAE病變范圍較小，硝酸甘油即使減少病變節段的血流量，但其擴張冠狀動脈其余正常節段，降低了病變遠端冠狀動脈壓力，增加總體冠狀動脈灌注，從而提升了FFR值及MCE心肌灌注評分。

3.3 硝酸甘油對合并有冠脈狹窄的CAE患者的作用 既往研究表明，約有50%的CAE患者合并存在有臨床意義的冠狀動脈狹窄[1]。本研究中，合并有＞50%以上冠脈粥樣硬化性狹窄的患者有11例（20.8%），共14支（22.6%）病變血管。同樣測量硝酸甘油應用前后血管FFR值及患者的MCE心肌灌注評分，所有合并局限性CAE的血管血流儲備均有改善，患者的心肌灌注也隨之提高。合并彌漫性CAE的血管FFR值并無明顯改善，并有3例出現FFR的下降，但患者心肌灌注不良并未隨著病變冠狀動脈FFR值下降而惡化，可能與硝酸甘油對冠狀動脈狹窄病變的擴張作用抵消了其減少彌漫性CAE病變血流量的作用有關。

3.4 研究局限性 本研究雖較既往研究入選的患者多，但仍舊是單中心數據，存在一定的偏倚。對于合并存在冠狀動脈狹窄的CAE患者，因入選患者數量較少，未按冠狀動脈狹窄程度分層對病變血管及患者進行分析。再者，研究中雖然系統評價了硝酸甘油對不同類型CAE病變血管血流儲備和患者心肌灌注的影響，但是未納入臨床評估標準，如心絞痛發作、活動耐量變化等，需要進一步進行臨床療效的評估。

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本文編輯：阮燕萍

Influence of nitroglycerin on fractional flow reserve and myocardial perfusion in patients with coronary artery ectasia: a review through fractional flow reserve combining myocardial contrast echocardiography

ZHU Xi*, CHEN Sha-sha, NING Zhong-ping, CONG Xin-peng, LI Xin-ming.*Department of Cardiovascular Diseases, Zhoupu Hospital, Shanghai Pudong New Area, Shanghai 201318, China.

LI Xin-ming, E-mail: xinmingli6@126.com

Objective To review fractional flow reserve (FFR) and myocardial perfusion by applying FFR combining myocardial contrast echocardiography (MCE) in patients with coronary artery ectasia (CAE) after nitroglycerin administration. Methods The study was approved by the Ethics Committee of Zhoupu Hospital of Shanghai Pudong New Area. CAE patients diagnosed by coronary angiography (CAG) were chosen (n=53), and the changes of flow reserve were detected and reviewed by using FFR (Pd/Pa) before and after nitroglycerin administration. The influence of nitroglycerin on myocardial perfusion was reviewed by using grading of MCE myocardial perfusion imagining. The difference in FFR values and scores of MCE myocardial perfusion imagining of localized and diffuse CAF lesion vessels were compared and analyzed. Results There were 62 CAE coronary arteries in chosen patients, of which there were 44 localized CAE vessels and 18 diffuse CAE vessels. There were 14 vessels (22.6%) were complicated by coronary artery stenosis (over 50%) at the same time. Before nitroglycerin administration, the mean value of FFR was (0.756±0.0554) in localized CAE group and (0.734±0.0877) in diffuse CAE group, and the difference was not significant (P=0.269). After nitroglycerin administration, the mean value of FFR was significantly higher in localized CAE group than that in diffuse CAE group (P<0.001). The mean value of FFR increased significantly (P=0.001), and scores of MCE myocardial perfusion imagining increased significantly too (P<0.001) in CAE vessels complicated by coronary artery stenosis after nitroglycerin administration. Conclusion The effect of nitroglycerin is different on different types of CAE lesions, and flow reserve and myocardial perfusion can be improved in patients with localized CAE and those with diffuse CAE have less efficacy.

Coronary artery ectasia; Fractional flow reserve; Myocardial contrast echocardiography

R543.3

A

1674-4055(2017)06-0682-05

上海市浦東新區衛計委優青項目(PWRq13-05);上海市浦東新區衛計委重點學科項目(PDZx2014-01)

1201318 上海,上海市浦東新區周浦醫院心血管內科

李新明,E-mail:xinmingli6@126.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.11