曲美他嗪聯合芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭的臨床療效及對血漿BNP、AngⅡ、ALD水平的影響

張曉群，張紅斌

曲美他嗪聯合芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭的臨床療效及對血漿BNP、AngⅡ、ALD水平的影響

張曉群1，張紅斌1

目的 探討曲美他嗪聯合芪參益氣滴丸治療慢性心力衰竭的臨床療效及對血漿腦鈉肽（BNP）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）水平的影響。方法 選擇2013年4月～2016年4月滄州市中心醫院接診的96例慢性心力衰竭患者，以隨機數表法分為觀察組（n=48）和對照組（n=48），兩組均給予心力衰竭常規治療，對照組再給予曲美他嗪[施維雅（天津）制藥有限公司，20 mg/片，國藥準字H20055465]治療，1 次/片，3 次/d；觀察組給予曲美他嗪聯合芪參益氣滴丸（天士力制藥集團股份有限公司，0.5 g/袋，國藥準字Z20030139），0.5 g/次，3 次/d，兩組均連續用藥3個月。比較兩組治療前后血壓、心功能、6 min步行距離及血漿BNP、AngⅡ、ALD的變化，并比較臨床療效。結果 治療后，觀察組臨床療效總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組血壓、心功能、6 min步行距離及血漿BNP、AngⅡ、ALD比較，差異均無統計學意義（P均＞0.05）；治療后，兩組患者血壓、心功能、6 min步行距離較治療前比較均顯著改善，差異有統計學意義（P均＜0.05），觀察組收縮壓、舒張壓、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）明顯低于對照組，左室射血分數（LVEF）、6 min步行距離明顯優于對照組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。治療后，兩組血漿BNP、AngⅡ、ALD較治療前均顯著降低，觀察組血漿BNP、AngⅡ、ALD均比對照組低，差異有統計學意義（P均＜0.05）。結論 在慢性心力衰竭患者中應用曲美他嗪聯合芪參益氣滴丸效果顯著，可有效改善心功能、提高患者生活質量，其內在機制可能和降低血漿BNP、AngⅡ、ALD的表達相關。

慢性心力衰竭；曲美他嗪；芪參益氣滴丸；腦鈉肽；血管緊張素Ⅱ；醛固酮

慢性心力衰竭（心衰）是各類心臟病終末期心功能失代償的臨床綜合征，也是器質性心臟病的重要死因之一，隨著人口的不斷老齡化，其發病率明顯增加[1]。對此類患者進行早期的診斷、治療，有助于降低病死率，延緩疾病進程，提高預后。曲美他嗪是慢性心力衰竭、心絞痛等疾病的常用藥物，其有降低血管阻力及心肌耗氧量，增加冠狀動脈血流量等作用[2]。隨著醫學的不斷發展，在中醫診療專家共識中認為，慢性心力衰竭的中醫證候特征以氣虛血瘀為主，采用益氣活血法可取得令人滿意的成效。并有較多研究顯示，中醫藥可通過多環節、多靶點、多途徑的方式，更有效的治療慢性心力衰竭[3,4]。芪參益氣滴丸主要適用于氣虛血瘀型胸痹，具有活血止痛、通脈益氣的效果[5]。本次研究旨在探討慢性心力衰竭中應用曲美他嗪聯合芪參益氣滴丸的治療效果，并探討其對血漿腦鈉肽（BNP）、血管緊張素（AngⅡ）、醛固酮（ALD）的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2013年4月～2016年4月于滄州市中心醫院接診的慢性心力衰竭[6]患者96例。納入標準：①中醫診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，氣虛血瘀型；西醫診斷標準參照中華醫學會心血管病學分會[8]所制定的相關內容，紐約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級，左室射血分數（LVEF）≤40%；②年齡≤75歲；③知情同意此次研究。排除標準：①急性心力衰竭，近半個月內有不穩定心絞痛、急性心肌梗死、心源性休克、心律失常等病癥；②伴有嚴重心臟瓣膜病、惡性腫瘤；③肝、腎功能障礙；④對此次試驗藥物過敏；⑤妊娠期哺乳期。以隨機數表法分為2組，每組各48例。

1.2 治療方法 兩組均給予血管擴張劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、β-受體阻滯劑、利尿劑等常規治療。對照組在常規治療基礎上給予曲美他嗪[施維雅（天津）制藥有限公司，20 mg/片，國藥準字H20055465]，1次/片，3/d。觀察組在對照組基礎上聯合芪參益氣滴丸（天士力制藥集團股份有限公司， 0.5 g/袋，國藥準字Z20030139），0.5 g/次，3/d。均連續用藥3個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效依照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]中的相關證候積分，分為重、中、輕、無4個等級，分別記3、2、1、0分，療效指數=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%，顯效：療效指數≥70%；有效：70%＞療效指數≥30%；無效：療效指數＜30%；②治療前后收縮壓、舒張壓；③治療前后心功能：采取左側臥位，保持安靜，使用彩色多普勒二維超聲儀，探討頻率設置為2.5MHz，檢測左室收縮末期內徑（LVESD）、左室舒張末期內徑（LVEDD）以及LVEF；④治療前后6 min步行距離：于平直的30 m長廊上行走，測量6 min內行走距離；⑤治療前后血漿BNP、AngⅡ、ALD：抽取3 ml空腹肘靜脈血，血漿BNP的檢測使用熒光免疫法，血漿AngⅡ、ALD的檢測使用酶聯免疫法；試劑盒購于解放軍總醫院科技開發中心放免所。⑥安全性評價。

1.4 統計學分析 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析，計量資料用均數±標準差（±s）表示，組間兩兩比較t檢驗，計數資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較 觀察組男性26例，女性22例；年齡50～73歲，平均（61.34±2.84）歲；病程2～12年，平均（7.23±1.32）年；心功能Ⅲ級29例，Ⅳ級19例。對照組男性29例，女性19例；年齡51～74歲，平均（61.40±2.79）歲；病程2～13年，平均（7.18±1.36）年；心功能Ⅲ級31例，Ⅳ級17例。兩組一般資料無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率為93.75%，明顯高于對照組的70.83%，差異有統計學意義（P＜0.05）（表1）。

2.3 兩組患者治療前后血壓比較 治療前，兩組血壓比較差異不顯著（P＞0.05）；較治療前比較，兩組收縮壓、舒張壓均顯著降低，觀察組收縮壓、舒張壓降低較對照組明顯，差異有統計學意義（P均＜0.05）（表2）。

2.4 兩組患者治療前后心臟超聲結果比較 兩組治療前心功能比較差異不顯著（P＞0.05）；和治療前比較，兩組治療后LVESD、LVEDD、LVEF均顯著改善，差異有統計學意義（P均＜0.05）。觀察組LVESD、LVEDD明顯比對照組低，LVEF明顯高于對照組（P＜0.05）（表3）。

表1 兩組臨床療效比較（n，%）

表2 兩組患者治療前后血壓比較（mmHg）

表3 兩組患者治療前后心臟超聲結果比較

2.5 兩組患者治療前后6 min步行距離比較 兩組治療前6 min步行距離比較差異不顯著（P＞0.05）；治療后，兩組6 min步行距離較治療前比較均顯著增加（P＜0.05），觀察組6 min步行距離明顯優于對照組（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后6 min步行距離比較

2.6 兩組血漿BNP、AngⅡ、ALD比較 治療前，兩組血漿BNP、AngⅡ、ALD比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組血漿BNP、AngⅡ、ALD較治療前均顯著降低（P＜0.05），觀察組血漿BNP、AngⅡ、ALD均比對照組低（P＜0.05）（表5）。

2.7 安全性評價 兩組治療期間生命體征，肝腎功能，血、尿常規等實驗室檢查均正常，對照組治療過程共出現1例輕度惡心嘔吐，癥狀輕微不影響正常治療。

3 討論

在慢性心力衰竭的發病中，其主要發病機制是心室重構，中心環節是心肌缺血，而對于心衰的治療，阻斷心室重構十分關鍵[9,10]。曲美他嗪主要是通過對線粒體長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶產生選擇性的抑制作用，令心肌從脂肪酸代謝轉化至葡萄糖代謝，令磷脂轉化率提高，在缺氧狀態下，可使細胞膜結構的完整得到更好的維護，避免細胞內發生鈣超載，對心肌細胞具有一定的保護作用[11,12]。

在中醫學中，該病納入胸痹、心悸等范疇，屬本虛標實，主要由日久心病、損傷心氣、心陽虛衰、血運緩慢、血瘀水停所致，對此的治療應以化瘀利水、益氣溫陽為主[13]。芪參益氣滴丸主要成分包括黃芪、丹參、降香、三七等?，F代藥理學中提出，黃芪有擴張血管、令外周血管阻力降低的作用，且可通過對心室能量代謝的改善，改善心功能及心室重構，產生正性肌力效果[14]。此外，黃芪還具有抗氧自由基、免疫調節、抑制心室細胞凋亡等作用[15]。丹參有活血化瘀之效，可產生抑制血小板聚集、抗凝等效果[16]。降香可止痛行氣、止血活血，有抑制血栓、促進血管新生等作用。三七中主要成分為三七總皂苷，可產生緩解心室缺血、擴張血管、減慢心率、降低血壓等效果[17]。諸藥聯合，可產生利水消腫、強心益氣、通絡活血的作用，改善心功能。

本研究顯示，聯合用藥的臨床療效達93.75%，明顯高于單獨用藥的70.83%，且血壓、心功能、6 min步行距離均明顯優于單獨曲美他嗪治療的患者，顯示聯合用藥有助于進一步改善心功能，促進生活質量的提高。邵正斌等[18]指出，在常規抗心衰基礎上，聯用芪參益氣滴丸可有效改善心功能，并可通過抑制炎癥因子表達這一作用，令血清超敏C反應蛋白、BNP水平降低，臨床應用價值高。國外Wang等[19]證實，芪參益氣滴丸在改善心衰患者的心功能上具有明顯優勢，有助于降低住院率，且安全性高，不良反應少。另外本研究還顯示，治療過程中均未有嚴重不良反應出現。

BNP作為心衰定量的標志物，若其水平過高，可反映左室收縮功能障礙，也可對左室舒張功能障礙、右室功能障礙、瓣膜功能等情況進行反應，該指標在診斷慢性心力衰竭中可靠[20]。另也有較多研究指出，神經內分泌、細胞因子，尤其是腎素-血管緊張素-醛固酮系統和慢性心力衰竭的發生、發展中也存在著密切的關系[21,22]。AngⅡ可產生強大的血管收縮效果，而長久、過度的AngⅡ增高，則會加速心力衰竭病情向不良方向進展；ALD是鹽皮質激素，可造成鈉水潴留，增加心臟容量負荷，在心衰的發生發展過程中也有所參與。本研究顯示，聯合用藥的患者血漿BNP、AngⅡ、ALD的下降水平更低，較單獨用藥的患者更具有優勢，原因是由于在芪參益氣滴丸中的有效成分具有降低炎性因子的作用，并可對神經內分泌因子的過度激活產生拮抗效果[23]，這也可能是聯合用藥患者臨床療效更令人滿意的內在機制之一。但因樣本量小，且入組人群中影響結局的因素并未一一控制，因此結論的推廣受限，同時應進行遠期療效的研究，需進一步擴大樣本量、延長隨訪時間進行研究。

表5 兩組血漿BNP、AngⅡ、ALD比較

綜上所述，在慢性心力衰竭患者中應用曲美他嗪聯合芪參益氣滴丸效果顯著，可有效改善心功能、促進生活質量提高，其內在機制可能和降低血漿BNP、AngⅡ、ALD的表達相關。

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本文編輯：阮燕萍

Clinical efficacy of trimetazidine combined with Qishen Yiqi Gutta Pills in treatment of chronic heart failure and its influences on BNP, AngⅡ and ALD

ZHANG Xiao-qun*, ZHANG Hong-bin.*First Department of Cardiology, Central Hospital of Cangzhou City, Cangzhou 061001, China.

ZHANG Xiao-qun, E-mail: xiaoqun7711@163.com

Objective To investigate the clinical efficacy of trimetazidine combined with Qishen Yiqi Gutta Pills in treatment of chronic heart failure (CHF) and its influences on levels of brain natriuretic peptide (BNP), angiotensin II (Ang II) and aldosterone (ALD). Methods CHF patients (n=96) were chosen from the Central Hospital of Cangzhou City from Apr. 2013 to Apr. 2016, and then randomly divided into observation group (n=48) and control group (n=48). All groups were given routine therapies for heart failure, and control group was additionally given trimetazidine (20 mg) once a tablet and 3 times a day and observation group was additionally given trimetazidine and Qishen Yiqi Gutta Pills (0.5 g) once 0.5 g and 3 times a day. The changes of blood pressure (BP), heart function, 6-minute walk distance (6MWD) and levels of plasma BNP, AngⅡ and ALD, and clinical efficacy were compared between 2 groups before and after treatment. Results The clinical efficacy was significantly higher in observation group than that in control group after treatment (P<0.05). The comparisons in BP, heart function, 6MWD and levels of plasma BNP, AngⅡ and ALD had no statistical difference between 2 groups before treatment (all P>0.05), and after treatment BP, heart function and 6MWD were significantly improved in 2 groups (all P<0.05). The levels of systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), left ventricular end-systolic diameter (LVESd) and left ventricular end-diastolic inner diameter (LVEDd) were significantly lower, and left ventricular ejection fraction (LVEF) and 6MWD were significantly better in observation group than those in control group (all P<0.05). The levels of plasma BNP, AngⅡ and ALD decreased significantly in 2 groups, and were lower in observation group than those in control group after treatment (all P<0.05). Conclusion The efficacy of trimetazidine combined with Qishen Yiqi Gutta Pills is significant in CHF patients, which can improve heart function and quality of life, and the mechanism may be related to the decreases of BNP, AngⅡ and ALD.

Chronic heart failure; Trimetazidine; Qishen Yiqi Gutta Pills; Brain natriuretic peptide; Angiotensin II; Aldosterone

R541.61

A

1674-4055(2017)06-0705-04

1061001 滄州,滄州市中心醫院心內一科

張曉群,E-mail:xiaoqun7711@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.06.18