聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預防化療后中性粒細胞減少癥的多中心上市后臨床研究*

石遠凱許建萍吳昌平張燕楊俊泉周濤劉崢茅衛東張沂平王嵬于忠和鄔麟陳建華王娟安永輝蔡建輝劉明陳振東李青山任朝英楊志勇李寶蘭趙敏劉哲峰劉斌

·專家論壇·

聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子預防化療后中性粒細胞減少癥的多中心上市后臨床研究*

石遠凱①許建萍①吳昌平②張燕③楊俊泉④周濤⑤劉崢⑥茅衛東⑦張沂平⑧王嵬⑨于忠和⑩鄔麟?陳建華?王娟?安永輝?蔡建輝?劉明?陳振東?李青山?任朝英?楊志勇⑥李寶蘭?趙敏?劉哲峰?劉斌?

石遠凱教授、主任醫師、博士研究生導師，擔任國家癌癥中心副主任、中國醫學科學院腫瘤醫院副院長、國家新藥（抗腫瘤藥）臨床研究中心副主任、抗腫瘤分子靶向藥物臨床研究北京市重點實驗室主任、中國抗癌協會學術部部長、中國抗癌協會腫瘤臨床化療專業委員會前任主任委員、中國醫師協會腫瘤醫師分會會長、中國藥學會抗腫瘤藥物專業委員會主任委員。主持國家各級科研課題38項，進行抗腫瘤藥物及相關臨床研究170余項，其中中國企業研發的一類新藥研究60余項。以第一或通訊作者發表文章250余篇，主編、主譯著作21部，主持制定國家診療規范和專家共識11項，獲國家科技進步獎一等獎1項、省部級科技進步獎多項和國家發明專利3項。

目的：探究聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子（pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）在多個化療周期中預防中性粒細胞減少癥的有效性和安全性。方法：本研究為多中心、前瞻性、開放性單臂臨床試驗，對需接受多周期化療的肺癌、卵巢癌、結直腸癌等惡性實體瘤患者連續2～4個周期預防性給予PEG-rhG-CSF。結果：PEG-rhGCSF初級預防給藥后，4級中性粒細胞減少癥的發生率從第1個化療周期的4.76%（13/273）分別降至2～4個周期的1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96），3級中性粒細胞減少癥的發生率從第1個化療周期的11.36%（31/273）分別降至2～4個周期的6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96）。第1次隨訪發熱性中性粒細胞減少癥（febrile neutropenia，FN）的發生率為0.73%（2/273）；FN持續時間中1例為2 d，1例為5 d；第2～4次隨訪的FN發生率均為0；次級預防給藥后，4級中性粒細胞減少癥的發生率從篩選期的25%（7/28），分別降至后續1～3個周期的3.57%（1/28）、0（0/28）和6.67%（1/15），3級中性粒細胞減少癥的發生率則從71.43%（20/28）分別降至10.71%（3/28）、14.29%（4/28）和0（0/15）。研究中抗生素的使用率為10.48%（44/420）。結論：每個化療周期應用1次PEG-rhG-CSF可有效預防惡性實體瘤患者化療后中性粒細胞減少癥的發生，多個周期應用可以顯示同樣的療效，且安全性良好。

聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子 中性粒細胞減少癥 腫瘤 化療

中性粒細胞減少癥是細胞毒類化療藥物主要的劑量限制性毒性，盡管中性粒細胞減少沒有臨床癥狀，但與很多臨床轉歸相關，包括發熱性中性粒細胞減少癥（febrile neutropenia，FN）、感染、敗血癥等相關并發癥，最終導致患者死亡風險的增加［1］。FN還可以導致化療藥物劑量降低或周期時間延遲，使患者不能夠接受足量、按計劃時間的化療，從而降低化療效果?！吨袊亟M人粒細胞集落刺激因子在腫瘤化療中的臨床應用專家共識（2015年版）》推薦腫瘤化療期間FN風險發生率＞20%的患者，預防性應用重組人粒細胞集落刺激因子（recombinant human granulo?cyte-colony stimulating factor，rhG-CSF）［2］。rhG-CSF通過刺激腫瘤患者體內中性粒細胞的增殖、分化，預防和治療細胞毒類藥物導致的中性粒細胞減少癥的發生。由于rhG-CSF半衰期短，每個化療周期需連續使用多次，給臨床應用帶來諸多不便［3-4］。聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（pegylated recombi?nant human granulocyte-colony stimulating factor，PEG-rhG-CSF）是rhG-CSF經聚乙二醇化修飾后的長效劑型，既往的研究已經表明每個化療周期僅需用藥1次即可有效預防中性粒細胞減少癥的發生，提高了患者的依從性［5］。2012年，中國第一個PEG-rhG-CSF（商品名：津優力?）上市，注冊臨床研究的結果顯示，與rhG-CSF相比，二者療效和安全性相似［6-10］。為了進一步研究PEG-rhG-CSF在臨床實際應用中，特別是多個化療周期連續應用的療效和安全性，由國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院作為牽頭單位，開展了一項多中心、前瞻性、開放性單臂的Ⅳ期臨床試驗，現將該研究結果報告如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本項臨床研究自2013年5月至2016年2月進行，全國30家研究機構共計入組420例受試者。入選標準：1）年齡≥18歲的男性或女性；2）接受多周期化療的肺癌、頭頸部癌、卵巢癌、結直腸癌等惡性實體瘤患者；3）無明顯血液系統疾??；4）入組前Hb≥7.5 g/dL、WBC≥3.0×109/L、ANC≥1.5×109/L、PLT≥80×109/L；5）無出血傾向；6）無明顯心臟、肝、腎功能異常。主要排除標準：1）乳腺癌和淋巴瘤患者；2）難以控制的感染；3）同時正在接受其他臨床試驗；4）接受過造血干細胞移植或器官移植。本臨床研究已經獲得各參加醫院倫理委員會批準，所有入組患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究設計研究設計如圖1所示。

1.2.2 試驗藥物和使用方法PEG-rhG-CSF為石藥集團百克（山東）生物制藥有限公司產品，患者體質量≥45 kg者給予6 mg/次/化療周期，體質量＜45 kg者給予3 mg/次/化療周期。給藥方法及時間：化療藥物給藥結束后48 h后皮下注射PEG-rhG-CSF，優先選擇兩側手臂的三角肌下緣注射。

1.2.2 評價指標療效和安全性評估主要包括：1）每個化療周期4級中性粒細胞減少癥的發生率和持續時間；2）各化療周期的3級中性粒細胞減少癥的發生率；3）中性粒細胞絕對值（absolute neutrophil counts，ANC）的動態變化；4）每個化療周期FN的發生率和持續時間及抗生素使用率；5）不良事件發生率。

圖1 試驗設計Figure 1Schematic diagram of test design

1.3 統計學分析

本研究采用SAS FOR WINDOWS軟件進行統計學分析。計量資料依據其是否符合或近似正態分布，描述其例數、±s、中位數、Q1、Q3、最小值及最大值；計數資料描述其頻數、比例、百分構成比或率，并計算95%置信區間。假設檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

全部420例患者中，完成2個周期以上治療者301例。其中未完成2個周期治療的受試者包括：自愿終止研究57例（13.57%），失訪41例（9.76%），其他原因10例（2.38%），不良事件6例（1.43%），疾病進展或復發3例（0.71%），出現符合終止研究標準的情況2例（0.48%）。使用PEG-rhG-CSF進行初級預防的患者379例，次級預防患者41例?；颊呋厩闆r見表1。

2.2 有效性評價

2.2.1 各化療周期4級中性粒細胞減少癥的發生率接受初級預防患者若FN風險發生率＞20%，包括既往接受化療或放療過程中出現持續中性粒細胞減少、腫瘤累及骨髓、近期手術和（或）開放性傷口、年齡＞65歲接受足劑量化療，首個化療周期就應使用PEG-rhG-CSF進行初級預防。共計379例受試者，其中273例（72.03%）進入符合方案集（per-protocol pop?ulation set，PPS）。第1個化療周期4級中性粒細胞減少癥的發生率為4.76%（13/273），第2～4個化療周期分別為1.83%（5/273）、1.15%（2/174）和2.08%（2/96）。第1個化療周期3級中性粒細胞減少癥的發生率為11.36%（31/273），第2～4個化療周期分別為6.23%（17/273）、2.87%（5/174）和3.13%（3/96），見圖2。

表1 患者基本情況（n=420）Table 1Baseline of patient characteristics(n=420)

接受次級預防入組患者經過1個周期化療后，出現3/4級中性粒細胞減少癥，并計劃在后續化療過程中使用相同的化療方案，在后續的每個化療周期使用PEG-rhG-CSF進行次級預防。共計41例受試者，其中28例（73.03%）進入PPS。篩選期4級中性粒細胞減少癥的發生率為25.00%（7/28），3級中性粒細胞減少癥的發生率為71.43%（20/28）。給予PEG-rhGCSF治療后，4級中性粒細胞減少癥第1個化療周期下降至3.57%（1/28），后續第2～3個化療周期分別為0（0/28）和6.67%（1/15）。3級中性粒細胞減少癥的發生率第1個化療周期下降至10.71%（3/28），后續第2～3個化療周期分別為14.29%（4/28）和0（0/15），見圖3。

圖2 初級預防患者各化療周期3/4級中性粒細胞減少癥發生率Figure 2Incidence of grade III/IV neutropenia in chemotherapy cycles(primary prophylaxis)

圖3 次級預防患者各化療周期3/4級中性粒細胞減少癥發生率Figure 3Incidence of grade III/IV neutropenia in all chemotherapy cy‐cles(secondary prophylaxis)

以上結果表明，預防性使用PEG-rhG-CSF能夠有效降低接受化療的實體瘤患者3/4級中性粒細胞減少癥的發生率，且初級預防的療效優于次級預防，多周期使用療效一致。

2.2.2 ANC的動態變化在第1個化療周期的0、5、7、9、11、21 d采集靜脈血檢查血常規?；熐?天平均ANC為（5.40±5.05）×109/L，注射PEG-rhG-CSF后第3天平均ANC為（8.78±12.06）×109/L，比治療前顯著增高（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第5天平均ANC為（10.25±9.72）×109/L，比治療前顯著增高，達到峰值（P＜0.000 1），治療前后平均變化率高達203.25%（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第7天平均ANC為（8.08±6.46）×109/L（P＜0.000 1）；注射PEG-rhG-CSF后第9天平均ANC為（8.47±7.37）×109/L（P＜0.000 1）；第1個化療周期第21天平均ANC為（4.98±3.02）×109/L，與第1個化療周期第0天（前1個化療周期的第21天）相比無顯著變化（P=0.516 2，圖4）。其他化療周期ANC的變化趨勢與第1個化療周期類似。以上結果表明，PEG-rhG-CSF具有按需動員、平穩升高中性粒細胞的特點，使ANC維持在穩定范圍內。

2.2.3 FN發生率接受初級預防的受試者，第1個化療周期FN發生率為0.73%（2/273），持續時間中1例患者為2d，1例為5d，第2～4個化療周期FN發生率均為0。

接受次級預防的受試者，在篩選期和使用PEG-rhG-CSF支持后，FN發生率均為0。

2.2.4 抗生素使用率該臨床試驗中抗生素使用率為10.48%（44/420）。

圖4 第1個化療周期ANC的動態變化Figure 4Dynamic changes of ANC in the first cycle

2.3 安全性

本研究中315例患者發生不良事件，共計1 073例次，不良事件發生率為75.00%，3例患者發生3例次嚴重不良事件（serious adverse event，SAE），發生率為0.71%（3/420）。經判斷，74.05%的不良事件與PEG-rhG-CSF無關，與PEG-rhG-CSF可能相關的不良事件見表2。

表2 與PEG-rhG-CSF相關的不良事件（n=420）Table 2Adverse events related with PEG‐rhG‐CSF(n=420)

3 討論

PEG-rhG-CSF藥效維持時間長，每個化療周期僅需使用1次，可減少患者反復接受注射的痛苦和不便，提高治療依從性。為了簡化治療，方便臨床使用，給藥劑量不按照患者體質量計算而采用固定劑量的PEG-rhG-CSF［11］。PEG-rhG-CSF分布在細胞外間隙，且細胞外液容量不會因體質量增加而成比例增加，因此在較高體質量甚至超重或肥胖的癌癥患者化療后單次給予6 mg固定劑量的PEG-rhG-CSF與每日1次5 μg/kg的rhG-CSF是等效的；另一種顧慮是對于低體質量患者會影響藥物的安全性，比較分析不同體質量組包括骨痛在內的不良事件發生率和嚴重性，結果顯示是一致的，且與應用rhG-CSF的患者無區別［12］。

自第1個化療周期開始使用PEG-rhG-CSF，可以顯著有效地預防化療所致的3/4級中性粒細胞減少癥發生率及減少的持續時間，減少患者在整個化療周期內發生感染的風險。本研究結果與國外PEG-rhG-CSF（聚乙二醇非格司亭）和本品Ⅱ期/Ⅲ期臨床試驗的結果類似［13-14］。

在國外一項隨機、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗中，123例結直腸癌患者在化療中應用聚乙二醇非格司亭，FN發生率為2%［13］。一項非小細胞肺癌的II期臨床試驗研究中，30例化療患者采用聚乙二醇非格司亭，第1個化療周期中有1例患者發生FN［14］。

一項以Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌、輸卵管癌及原發性腹膜癌患者為研究對象，采用紫杉醇聯合卡鉑14 d密集化療方案的Ⅰ期臨床試驗研究中，40例患者化療后采用聚乙二醇非格司亭，只有1例患者在第4個周期發生3級FN［15］。在一項乳腺癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤的隨機對照雙盲試驗中，試驗組和對照組聚乙二醇非格司亭分別于患者化療結束后4h和24（±2）h給藥，非小細胞肺癌的患者試驗組和對照組分別納入44例，第1個化療周期FN的發生均為0；卵巢癌的患者試驗組納入8例，對照組納入11例，第1個周期試驗組1例患者發生FN，對照組2例患者發生FN［16］。

本研究PEG-rhG-CSF最常見的不良反應為骨痛、關節痛、肌肉酸痛，一般持續2～3 d，能夠耐受。對于中度骨痛，給予布洛芬、雙氯芬酸鈉等非甾體抗炎藥進行治療。未發現相關的罕見不良反應，如脾破裂、急性呼吸窘迫綜合征、嚴重變態反應等。

本研究藥品與上市前的臨床試驗相比未出現新的不良反應，但發生率明顯低于國外同類產品的報道，國外相關研究骨痛發生率為25%～38%［17-18］。其原因可能是本研究入組的較晚期患者較多，Ⅳ期患者占35.48%，疾病并發癥影響了疼痛和藥物相關性的客觀評價。此外，也可能與患者接受化療使用的藥物有關，如紫杉類藥物可引起骨痛。

綜上所述，本項多中心、前瞻性、開放的臨床研究顯示，在上市后多瘤種、不同化療方案應用的情況下，特別是多個化療周期連續應用時，PEG-rhG-CSF的不良反應在可耐受范圍內，每個化療周期僅需用藥1次即可達到有效預防中性粒細胞減少癥的作用，為我國患者化療時預防性使用rhG-CSF類藥物提供了新的選擇，同時為臨床合理應用PEG-rhG-CSF提供了新的依據。

致謝

該研究歷時3年，由30個研究中心共同完成，在此特別感謝為本試驗做出貢獻的所有研究者及護士。參加中心及主要負責人如下（按入組病例數由多到少排名）：

中國醫學科學院腫瘤醫院石遠凱教授

常州市第一人民醫院吳昌平教授

石家莊市第一醫院張燕教授

唐山市人民醫院楊俊泉教授

武警廣東省總隊醫院周濤教授

邯鄲市中心醫院劉崢教授、楊志勇教授

東南大學醫學院附屬江陰醫院茅衛東教授

浙江省腫瘤醫院張沂平教授

錦州市中心醫院王嵬教授

北京軍區總醫院于忠和教授

湖南省腫瘤醫院鄔麟教授、陳建華教授

天津市人民醫院姚嬙教授

河北省人民醫院劉斌教授、王娟教授、蔡建輝教授、任朝英教授

河北醫科大學第一醫院安永輝教授

河北醫科大學第三醫院劉明教授

安徽醫科大學第二附屬醫院陳振東教授

承德醫學院附屬醫院李青山教授

北京胸科醫院李寶蘭教授

河北胸科醫院趙敏教授

中國人民解放軍總醫院（301）劉哲峰教授

河北醫科大學第四醫院姜達教授

四川省腫瘤醫院李濤教授

常州市第二人民醫院錢科卿教授

徐匯區中心醫院吳寧教授

中山大學附屬第一醫院葉升教授

中山大學附屬腫瘤醫院吳海鷹教授

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（2017‐03‐17收稿）

（2017‐07‐19修回）

（編輯：武斌校對：鄭莉）

Multicenter postmarketing clinical study on using pegylated recombinant human granulocyte-colony stimulating factor to prevent chemotherapy-induced neutropenia

Yuankai SHI1,Jianping XU1,Changping WU2,Yan ZHANG3,Junquan YANG4,Tao ZHOU5,Zheng LIU6,Weidong MAO7,Yiping ZHANG8,Wei WANG9,Zhonghe YU10,Lin WU11,Jianhua CHEN11,Juan WANG12,Yonghui AN13,Jianhui CAI12,Ming LIU14,Zhendong CHEN15,Qingshan LI16,Chaoying REN12,Zhiyong YANG6,Baolan LI17,Min ZHAO18,Zhefeng LIU19,Bin LIU12

Yuankai SHI;E‐mail:syuankai@cicams.ac.cn
1Department of Medical Oncology,National Cancer Center/Cancer Hospital Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021,China;2Department of Oncology,The Third Affiliated Hospital of Soochow University,Changzhou 213003,Chi‐na;3Department of Oncology,The First Hospital of Shijiazhuang,Shijiazhunag 050011,China;4Department of Radiochemotherapy Oncology,Tangshan People's Hospital,Tangshan,063001,China;5Department of Medical Oncology,Armed Police Corps General Hospital of Guangdong,Guangzhou 510507,China;6Department of Radiotherapy,Handan Central Hospital,Handan 056001,China;7Department of Oncology,The Affiliated Jiangyin Hospital of Southeast University Medical College,Jiangyin 214400,China;8Department of Medical Oncology,Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou 310022,China;9Department of Oncology,Jinzhou Central Hospital,Jinzhou 121001,China;10Department of Oncology,Beijing Army General Hospital,Beijing 100700,China;11Department of Thoracic Medicine,Hunan Cancer Hospital,Affiliated to Xiangya Medical School,Central South University,Changsha 410006,China;12Department of Oncology,Hebei General Hospital,Shijiazhuang 050057,China;13Department of Oncology,The First Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050031,China;14Deparment of Radiotherapy,The Third Hospital of Hebei Medical University,Shijiazhuang 050051,China;15Department of Medical Oncology,The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei 230601,China;16Department of Radiochemotherapy,Affiliated Hospital of Chengde Medical College,Chengde 067000,China;17General Department,Beijing Chest Hospital,Capital Medical University/Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute,Beijing 101149,China;18Department of Oncology,Hebei Chest Hospital Shijiazhunag 050048,Chi‐na;19Department of Oncology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100039,China

Objective:To investigate the efficacy and safety of using pegylated recombinant human granulocyte‐colonystimulating fac‐tor(PEG‐rhG‐CSF)in preventing neutropenia in multiple chemotherapy cycles.Methods:A multicenter,prospective,open‐label,single‐arm study was designed.Patients with malignant tumors,such as lung,ovarian,and colorectal cancers,who

multiple cycles of chemotherapy with the prophylactic use of PEG‐rhG‐CSF for 2‐4 consecutive cycles participated in the study.Results:After the pro‐phylactic use of PEG‐rhG‐CSF,the incidence of grade IV neutropenia decreased from 4.76%(13/273)in the first cycle to 1.83%(5/273),1.15%(2/174),and 2.08%(2/96)in subsequent cycles.Meanwhile,the incidence of grade III neutropenia decreased from 11.36%(31/273)in the first cycle to 6.23%(17/273),2.87%(5/174),and 3.13%(3/96)in subsequent cycles.The incidence of febrile neutropenia(FN)during the first cycle was 0.73%(2/273).The duration of FN was 2 days in one case and 5 days in another case.FN was not ob‐served during the second,third,or fourth cycle.After the secondary prophylactic use of PEG‐rhG‐CSF,the incidence of grade IV neutro‐penia decreased from 25%(7/28)to 3.57%(1/28),0%(0/28),and 6.67%(1/15)in subsequent cycles.Meanwhile,the incidence of grade III neutropenia decreased from 71.43%(20/28)to 10.71%(3/28),14.29%(4/28),and 0%(0/15)in subsequent cycles.The pro‐portion of patients who received antibiotic therapy during the entire chemotherapy period was 10.48%(44/420).Conclusion:The ap‐plication of PEG‐rhG‐CSF once per chemotherapy cycle can effectively reduce the occurrence of neutropenia in patients under multi‐ple cycles of chemotherapy treatment with good safety.

pegylated recombinant human granulocyte‐colonystimulating factor,neutropenia,tumor,chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.291

①國家癌癥中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科（北京市100021）；②常州市第一人民醫院腫瘤內科；③石家莊市第一醫院腫瘤科；④唐山市人民醫院放化療科；⑤武警廣東總隊醫院腫瘤內科；⑥邯鄲市中心醫院放療科；⑦東南大學醫學院附屬江陰醫院腫瘤科；⑧浙江省腫瘤醫院胸部腫瘤內科；⑨錦州市中心醫院腫瘤科；⑩北京軍區總醫院腫瘤內科；?湖南省腫瘤醫院胸內二科；?河北省人民醫院腫瘤科；?河北醫科大學第一醫院腫瘤內科；?河北醫科大學第三醫院放療科；?安徽醫科大學第二附屬醫院腫瘤內科；?承德醫學院附屬醫院放化療科；?北京胸科醫院綜合科；?河北胸科醫院腫瘤科；?中國人民解放軍總醫院腫瘤內科

*本文課題受國家重大新藥創制科技重大專項（編號：2013ZX09104007）資助

石遠凱syuankai@cicams.ac.cn

This work was supported by the Chinese National Major Project for New Drug Innovation(No.2013ZX09104007)