阿帕替尼聯合消巖湯治療晚期非鱗非小細胞肺癌臨床療效觀察*

李小江姜珊郭姍琦劉宏根賈英杰

·臨床研究與應用·

阿帕替尼聯合消巖湯治療晚期非鱗非小細胞肺癌臨床療效觀察*

李小江①姜珊②郭姍琦①劉宏根①賈英杰①

目的：研究觀察甲磺酸阿帕替尼片聯合消巖湯治療晚期非鱗非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的臨床療效。方法：選取晚期非鱗NSCLC患者38例，隨機分為阿帕替尼治療組18例（A組），阿帕替尼聯合消巖湯加減方治療組20例（B組），二組治療期間均未行手術及放、化療。結果：晚期非鱗NSCLC患者服用阿帕替尼后中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）可達3個月，阿帕替尼聯合消巖湯組mPFS、客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（disease control rate，DCR）較阿帕替尼單藥組差異無統計學意義（P＞0.05）；在改善臨床癥狀及不良反應方面，阿帕替尼聯合消巖湯組均優于阿帕替尼單藥組（P＜0.05）。結論：阿帕替尼聯合消巖湯加減方治療晚期非鱗NSCLC可改善患者臨床癥狀，并降低不良反應的發生率。

阿帕替尼 非鱗非小細胞肺癌 消巖湯 VEGF

肺癌作為臨床常見的惡性腫瘤，其全球發病率一直居于首位，死亡率同樣位于前列［1］。晚期肺癌患者由于缺乏手術適應證，僅能通過放、化療控制腫瘤進展，但總體療效并不樂觀。阿帕替尼是我國自主研發的針對血管內皮細胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）的小分子TKI，可以通過競爭性結合VRGFR-2并抑制血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的磷酸化狀態，從而阻斷血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路，發揮抗腫瘤血管生成的作用［2］。盡管目前阿帕替尼在中國僅被批準用于晚期胃癌三線治療［3］，但大量臨床試驗均在開展階段，一項入組135例晚期非鱗非小細胞肺癌（non-small cell lung can?cer，NSCLC）患者的臨床研究顯示阿帕替尼中位無進展生存期（median progression free survival，mPFS）可達4.7個月，較安慰劑組1.9個月明顯延長，客觀緩解率（objective response rate，ORR）及疾病控制率（dis?ease control rate，DCR）亦明顯提高（12.2%vs.0，68.9%vs.24.4%）［4］。盡管阿帕替尼的臨床療效顯著，但其不良反應多是臨床應用時的困擾點，最常見的不良反應為高血壓、蛋白尿、手足綜合征及血液學毒性，也有臨床個案報道胃癌患者在服用阿帕替尼后出現胃腸道穿孔出血［5-6］。目前已有大量研究證實以中西醫結合治療為主的綜合治療模式多具有“減毒增效”的特點。消巖湯具有扶正解毒祛瘀功效，前期研究證實該方對氣虛毒瘀型NSCLC患者具有顯著療效，可以提高患者生存質量和化療完成率，并緩解化療所產生的不良反應［7］。本研究通過觀察阿帕替尼聯合消巖湯治療晚期非鱗NSCLC，以期觀察消巖湯的療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 入組標準：1）年齡：18～75歲，男女不限；2）經病理學或細胞學檢查確診的非鱗NSCLC患者；3）至少二線治療失?。òɑ?、EGFR TKI）的患者；4）主要器官功能正常；5）預計生存期≥3個月；6）中醫證型為氣虛毒瘀型肺癌；7）2015年11月至2016年10月于天津中醫藥大學第一附屬醫院住院患者；8）患者自愿加入本研究并且簽署知情同意書，該研究通過醫院倫理委員會審批。

1.1.2 排除標準1）患有高血壓病，經降壓藥物治療無法降至正常范圍者（收縮壓/舒張壓＞140 mmHg/90 mmHg），患有Ⅱ級以上冠心病、心律失常及心功能不全；2）無法口服藥物或口服藥物吸收障礙者；3）有胃腸道出血風險者，凝血功能異常（INR＞1.5 ULN、APTT＞1.5 ULN）；4）具有癥狀的中樞神經系統轉移；5）懷孕或哺乳期婦女。

1.1.3 脫落/剔除標準1）未按本方案的規定用藥導致無法進行有效性或（和）安全性評價；2）嚴重違背方案，參加本研究的同時應用化療藥物或（和）具有抗肺惡性腫瘤適應證的現代中藥制劑治療。

1.1.4 終止標準1）受試者撤回知情同意，要求退出；2）醫學影像學檢查表明病情進展；3）研究過程中，受試者發生妊娠事件；4）經過2次劑量調整，受試者仍然無法耐受毒性者；5）其他有必要退出研究的情況。

1.2 方法

1.2.1 分組情況符合本研究納排標準的共有42例患者，后經剔除剩余38例，采用隨機分組法分為阿帕替尼治療組18例（A組），阿帕替尼聯合消巖湯加減方治療組20例（B組），平均年齡分別為A組57.56（46～75）歲、B組58.75（44～75）歲，所有患者病灶均可測量（表1）。兩組患者資料差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。至隨訪結束A組1例失訪，B組無失訪。1.2.2治療方法A組患者口服阿帕替尼500 mg/次，每日1次；B組患者口服阿帕替尼，用法用量同A組，同時配合應用消巖湯加減方（藥物組成為黃芪、姜黃、郁金、蜂房、夏枯草、生牡蠣、白花蛇舌草、太子參等）治療，150 mL/次，每日2次（所有中藥藥物均由天津中醫藥大學第一附屬醫院中草藥房提供，煎藥房統一煎煮）。兩組患者在治療期間均不再接受手術、放化療等其他抗腫瘤治療。研究終點為疾病進展（progressive disease，PD）或不良反應不能耐受。

表1 A、B兩組一般資料Table 1General information of patients

1.3 觀察指標

1.3.1 主要觀察指標無進展生存期（progression free survival，PFS）每6周評價1次，依據RECIST標準1.1版療效評價結果，為完全緩解（complete response，CR）或部分緩解（partial response，PR），于初次評估后6周進行影像學療效確認，療效評估時間窗±7 d。主要安全性指標：生命體征，實驗室指標，不良事件（AEs），嚴重不良事件（SAE），依據NCI CTC AEv 4.03。隨時記錄隨訪至末次用藥后30 d安全性。

1.3.2 次要觀察指標ORR、DCR（依據RECIST標準1.1版），每6周評價1次，療效評價結果如為CR或PR，于初次評估后6周進行影像學療效確認，療效評估時間窗±7 d。生存質量（QoL）采用ECOG評分標準，根據治療前后的評分變化分為改善（評分降低1分及以上）、穩定（評分不變）及惡化（評分增加1分及以上）。1.4統計學分析

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。應用Ka?plan-Meier法進行單因素分析，組間差異比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 主要觀察指標

A組mPFS為3.07（0.6～4.0）個月，3個月PFS為57.0%；B組mPFS為3.13（0.9～4.3）個月，3個月PFS為58.4%，兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05，圖1，表2）。

2.2 次要觀察指標

A組ORR為27.78%、DCR為61.11%；B組ORR為30%、DCR為65.00%，兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05，表2）。二組治療前后ECOG評分改變，A組ORR為38.89%，B組ORR為80%，B組ORR顯著優于A組，兩組間比較差異具有統計學意義（P＜0.05，表3）。

圖1 A、B組生存期對比Figure 1Group A and B survival curve

表2 次要療效指標Table 2Secondary efficacy indicators

表3 治療前后ECOG評分改變Table 3ECOG score before and after treatment

2.3 安全性評價

最常見的AEs包括：高血壓、蛋白尿、手足綜合征及消化道出血，未發現非預期不良反應。其中A組中1例患者同時出現了高血壓及蛋白尿，B組中未見合并不良反應。不良反應多為輕、中度，經對癥治療后可恢復。A組中2例因高血壓脫落，1例因手足綜合征脫落，B組無脫落。本研究中阿帕替尼單藥組不良反應發生率為66.67%，而阿帕替尼聯合消巖湯可有效減輕患者不良反應，發生率僅為25%，其中對蛋白尿、手足綜合征緩解作用較顯著，真正達到解毒不減效的作用，兩組間不良反應發生率比較差異具有統計學意義（P＜0.05，表4）。

表4 A、B兩組不良反應Table 4Adverse reactions

3 討論

我國肺癌患者發現時大多已處于晚期階段，多數患者發現時即已失去了根治性治療的機會，且晚期生存期及生存質量較差。阿帕替尼作為抗血管生成小分子TKI藥物，可以通過阻斷VEGF與VEGFR-2的結合，單藥即可有效抑制腫瘤生長，針對晚期腫瘤患者可延長患者生存期，在多種實體腫瘤中顯示出良好的生存獲益。一項針對胃癌的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，與安慰劑相比，阿帕替尼可以顯著延長患者mPFS（2.6個月vs.1.8個月，P＜0.05），中位總生存期（median overall survival，mOS）也明顯延長（6.5個月vs.4.7個月，P=0.149），同時改善患者DCR（31.82%vs.10.99%，P＜0.05）［8］。一項納入56例可測量病灶的Ⅱ期臨床試驗結果顯示，阿帕替尼在治療三陰性乳腺癌時，mPFS及mOS分別為3.3個月及10.6個月，ORR為10.7%，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為25%［9］。相較于化療藥物，阿帕替尼的不良反應較輕，多為1～2級可控的不良反應，一項針對阿帕替尼治療惡性腫瘤的安全性研究結果顯示，高血壓（63.0%）、蛋白尿（47.8%）、手足綜合征（45.6%）及骨髓抑制（33.3%）為最常見的不良反應，值得注意的是與其他VEGFR TKIs相比，阿帕替尼致出血的發生率為23.9%［10］，3～4級不良反應多表現為手足綜合征（8.5%）、高血壓（4.5%）及蛋白尿（2.5%）［8］，臨床應用時應注意監測。為使患者達到最大臨床獲益，如何在臨床上選擇適用人群、減少不良反應的發生值得臨床醫師不斷探索。

近年來，以個體治療為原則的多學科交叉綜合治療模式逐漸被患者接受，中西醫結合治療是我國腫瘤治療的特色及優勢。大量臨床試驗證實中醫藥具有改善腫瘤患者生存質量、穩定病灶、延長生存期等優勢，同時與其他抗腫瘤治療聯合時具有“減毒增效”的特點。中醫認為晚期惡性腫瘤患者的病因機制為“正氣內虛、毒瘀并存”，故在治療上以“扶正解毒祛瘀”為主，因此消巖湯方中黃芪、太子參共為君藥，以益氣養陰、扶正抗癌為主，白花蛇舌草、夏枯草、生牡蠣共為臣藥，以清熱解毒、軟堅散結為主，郁金、姜黃共為佐藥，化瘀消癥、疏肝行氣，蜂房為使藥，以搜剔經絡之瘀毒，且有止痛功效，諸藥相伍，共奏扶正、解毒、祛瘀之功效?，F代藥理研究發現消巖湯中多種中藥單體具有調節腫瘤細胞微環境的作用，如黃芪多糖可增加移植瘤小鼠外周血CD4+T細胞的表達及IL-2的水平、降低CD8+T細胞的表達及IL-4的水平［11］；姜黃素可通過抑制NF-κB的表達，阻斷Notch信號通路，并可抑制腫瘤微環境中VEGF的表達［12］。臨床應用阿帕替尼時，體內VEGF信號通路被阻斷，可能影響機體內原有的正常信號通路，使體內的微環境平衡被打破，聯合應用消巖湯時可能通過調整微環境的紊亂狀態，從而改善患者的臨床癥狀，并降低阿帕替尼的不良反應發生率。

本研究結果表明，阿帕替尼聯合消巖湯治療晚期非鱗NSCLC患者有較好前景，可顯著改善患者臨床癥狀并緩解阿帕替尼所引起的不良反應，尤其在緩解蛋白尿及手足綜合征方面療效較好，有較廣泛的應用價值。但本研究由于納入樣本例數較少，試驗結果可能存在偏倚，有待于臨床進一步觀察研究。針對阿帕替尼聯合中醫藥的臨床研究仍缺乏大樣本、前瞻性、多中心的隨機臨床試驗結果。本研究及目前文獻多為小樣本或個案報道，尚缺乏有關中醫藥聯合阿帕替尼治療惡性腫瘤的內在分子機制的基礎研究。

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（2017‐05‐28收稿）

（2017‐06‐16修回）

李小江專業方向為肺癌的中西醫治療。

E-mail：zxqlovelxj@126.com

·讀者·作者·編者·

《中國腫瘤臨床》文章薦讀：2016年第14期“中青年淋巴瘤論壇”

近幾年，分子診斷技術的進步使惡性淋巴瘤的分類、分型不斷更新，淋巴瘤的治療也日趨規范合理，近期療效和遠期生存均有了明顯改善。另外，隨著腫瘤基因組學研究的不斷深入和精準醫學的飛速發展，淋巴瘤的診斷和治療也開啟了個體化診療的新篇章。為促進國內各地區淋巴瘤診治經驗交流，展示惡性淋巴瘤臨床及基礎研究動態，推廣規范化的診療模式，促進個體化精準醫療的發展，《中國腫瘤臨床》2016年第14期針對目前國內淋巴瘤診治現狀，由中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會常委、天津醫科大學腫瘤醫院淋巴瘤科主任張會來教授牽頭，邀約活躍在我國惡性淋巴瘤臨床研究領域的杰出中青年專家，圍繞目前惡性淋巴瘤研究領域的熱點和難點話題，特推出了“中青年淋巴瘤論壇”專欄。相信該專欄的內容，可以為廣大學者開拓惡性淋巴瘤診療的新思路和新視野，從而為復發難治的惡性淋巴瘤患者帶來新的曙光。

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——本刊編輯部

Clinical research on apatinib combined with Xiaoyan decoction for the treatment of non-squamous non-small cell lung cancer

Xiaojiang LI1,Shan JIANG2,Shanqi GUO1,Honggen LIU1,Yingjie JIA1

Yingjie JIA;E‐mail:jiayingjie1616@sina.com
1Department of Oncology,First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300381,China;2Tianjin University of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300193,China

Objective:To determine the effect of apatinib combined with Xiaoyan decoction for the treatment of non‐squamous non‐small cell lung cancer.Methods:Thirty‐eight patients with non‐squamous non‐small cell lung cancer were randomly categorized into apatinib group(group A,18 cases)and apatinib combined with Xiaoyan decoction group(group B,20 cases).All patients did not under‐go surgical treatment,radiotherapy,or chemotherapy during the study.Results:The median progression free survival(mPFS)of ad‐vanced non‐squamous non‐small cell lung cancer patients reached up to 3 months.The mPFS,objective response rate,and disease control rate of the apatinib combined with Xiaoyan decoction group showed no significant difference and statistical significance(P＞0.05).The apatinib combined with Xiaoyan decoction group was superior to the apatinib group with regard to alleviating clinical symp‐toms and adverse reactions(P＜0.05).Conclusion:Xiaoyan decoction combined with apatinib can improve the clinical symptoms of pa‐tients and reduce the incidence of adverse reactions in the treatment of advanced non‐squamous non‐small cell lung cancer.

apatinib,non‐squamous non‐small cell lung cancer,Xiaoyan decoction,VEGF

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.14.609

①天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科（天津市300381）；②天津中醫藥大學

*本文課題受天津市教委課題項目（編號：20120216），天津市應用基礎與前沿技術研究計劃重點項目（編號：14JCZDJC36900）和天津市科技計劃項目（編號：15ZXLCSY00020）資助

賈英杰jiayingjie1616@sina.com

This work was supported by the Tianjin Municipal Education Commission(No.20120216)and the Tianjin Key Project of Applied and Advanced Technology Research Program(No.14JCZDJC36900)and Tianjin Science and Technology Plan Project(No.15ZXLCSY00020)