中央區淋巴結清掃在cN0期甲狀腺乳頭狀癌中的應用

李 勇 林啟謀 周 毅

中央區淋巴結清掃在cN0期甲狀腺乳頭狀癌中的應用

李 勇 林啟謀 周 毅

目的觀察不同臨床特點cN0期甲狀腺乳頭狀癌患者的中央區淋巴結轉移情況，探討預防性中央區淋巴結清掃術的應用指征及手術范圍。方法回顧性分析2015年3月至2016年12月期間我院收治的93例甲狀腺乳頭狀癌患者的病歷及病理資料。分析患者性別、年齡、腫瘤大小、是否為多灶癌、腫瘤是否累及被膜等因素與中央區淋巴結轉移率的關系。所有病例均行甲狀腺全切除或近全切除術+患側中央區淋巴結清掃術，并將患側中央區標本送冰凍及石蠟病理檢查，后再行對側中央區淋巴結清掃術。觀察中央區淋巴結轉移情況及患側中央區淋巴結冰凍與石蠟病理檢查符合情況。結果本組病例男性18例，女性75例；平均年齡41±13.9歲。T1 65例，T2 18例，T3 10例，T4 0例；單側多灶癌8例；腫瘤突破甲狀腺包膜9例。本組中央區淋巴結轉移率為46.2%（43/93），18.2%（17/93）為雙側中央區淋巴結轉移。性別、腫瘤位置、年齡、腫瘤直徑、T分期等因素與CLN轉移差異無統計學意義?；紓戎醒雲^淋巴結冰凍病理檢查的敏感性、特異性、準確性分別為86.0%、100%、93.5%。結論對cN0期甲狀腺乳頭狀癌應常規行患側中央區淋巴結清掃術；術中冰凍檢查能準確預測患側中央區淋巴結轉移狀態；術中應常規行冰凍切片檢查，如患側中央區淋巴結轉移時，建議行雙側中央區淋巴結清掃術。

甲狀腺乳頭狀癌；頸淋巴結陰性；中央區淋巴結；預防性中央區淋巴結清掃

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）約占85%的甲狀腺惡性腫瘤，PTC早期即可有淋巴結轉移，中央區淋巴結常最早受累，轉移比例為20%～50%，微轉移更可達90%［1］。如明確中央組淋巴結轉移（cN1a），一期治療性中央區淋巴結清掃（tCLND）已成為共識。鑒于中央區淋巴結轉移比例高，目前國內外的指南均建議對cN0期PTC作預防性中央區淋巴結清掃（pCLND），但對于pCLND的應用指征及清掃范圍仍存有爭議。由于患側中央區淋巴結（CLN）出現轉移時，20%～50%會出現對側中央區淋巴結轉移［2，3］，手術遺漏的轉移淋巴結會增加腫瘤局部復發風險。但同時進行雙側中央區淋巴結清掃（bilCLND）可能增加喉返神經損傷及永久性甲狀旁腺功能減退的發生率，影響患者術后生活質量。如何在cN0期PTC患者中篩選出bilCLND的獲益病例是甲狀腺外科的相關問題之一。

本研究旨在分析cN0期PTC患者的臨床資料，探討在cN0期單側PTC病例中行pCLND的合理性，以及評價冰凍病理判斷患側CLN的轉移狀態的準確性，并依此術中決策是否需同時行對側CLND。

1 資料與方法

1.1 患者人群

選取2015年3月到2016年12月我院收治的甲狀腺癌住院病例共473例。納入標準：①既往無頸部手術史。②術前穿刺細胞學、術中冰凍病檢及術后石蠟切片結果均證實為甲狀腺乳頭狀癌。③腫瘤位于一側甲狀腺，排除癌灶位于峽部。④術前觸診、影像學檢查（主要是超聲）未發現中央區淋巴結轉移。

1.2 手術方法

1.2.1 甲狀腺處理方式所有病例均行甲狀腺全切除或近全切除術。近全切除術是指僅保留喉返神經入喉處或上甲狀腺旁腺附著處少許甲狀腺組織，目的為保證手術安全性。手術中需首先確定至少一側上極甲狀旁腺；甲狀腺全切除術及中央區清掃均需先暴露雙側喉返神經。

1.2.2 中央區淋巴結處理方式先行患側中央組淋巴結清掃術，標本離體后送冰凍病理檢查。后行對側中央區淋巴結清掃術。雙側CCD范圍包括雙側氣管、食管前和氣管、食管間淋巴結?；紓菴CD包括患側氣管、食管前和氣管、食管間淋巴結。所有的手術步驟均由經驗豐富的甲狀腺外科醫師或在其監督下完成。本研究得到了我院倫理委員會的批準。

1.3 術后管理及隨訪

術后低鈣血癥的處理依據指南，術前及術后均確診雙側聲帶的活動情況，若術后半年并發癥仍不恢復確定為永久并發癥。甲狀腺癌術后處理方案及隨訪指南中已標明。術后所有患者均行內分泌治療。術后監測甲狀腺球蛋白及甲狀腺球蛋白抗體，術后3～6個月復查頸部超聲。術后隨訪工作由門診醫師或電話隨訪完成。

1.4 統計學處理

所有數據采用SPSS 19.0軟件進行統計分析，定性資料采用卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 患者臨床因素與中央區轉移的關系

2 結果

2.1 一般臨床資料

本組研究共有93名單側且臨床未見淋巴結轉移的PTC初次手術病例入組。其中女性75例，男性18例；平均年齡41±13.9歲，年齡＜45歲54例，年齡≥45歲39例；腫瘤分級：T1 65例，T2 18例，T3 10例；單側多灶癌8例；腫瘤突破甲狀腺包膜9例。

2.2 冰凍病理檢查對判斷患側CLN轉移狀態的情況

本組病例中，患側CLN冰凍病理檢查發現37例有淋巴結轉移，石蠟病理證實此37例均為淋巴結轉移。石蠟病理另發現6例患側CLN轉移（冰凍檢查為陰性），其中4例患者為微轉移。本組研究中，患側CLN冰凍病理檢查的敏感性、特異性、準確性分別為86.0%、100%、93.5%。

2.3 患側中央區淋巴結轉移情況

本組中央區淋巴結轉移率為46.2%（43/93），18.2%（17/93）為雙側中央區轉移。未發現中央區淋巴結跳躍性轉移。

2.4 中央區淋巴轉移相關因素分析

單因素分析顯示：在cN0期PTC中，性別、位置、年齡、腫瘤直徑、T分期等因素與CLN轉移差異無統計學意義。（見表1）

2.5 術后并發癥

1例患者術中神經離斷，為永久性喉返神性損傷，隨訪3個月后，健側聲帶代償，恢復發聲。術后發生短暫性甲狀旁腺功能低下者21例，未發現永久性甲狀腺功能低下。病理檢查中，患側CLN標本中發現甲狀旁腺23例，對側CLN標本中發現甲狀旁腺18例，其中患?對側CLN均發現甲狀旁腺者16例。所有病例隨訪過程中未發現局部、遠處復發。

3 討論

PTC預后良好，總體五年生存率可達90%，但據報道30%PTC病例術后會出現復發［4?6］。淋巴結復發轉移是PTC復發的重要原因，影響患者生存。Lundgren等隨機對照的研究結果顯示，對30年以上的5123例甲狀腺乳頭狀癌病人進行分析，發現頸部淋巴結轉移者預后不好，患者病死率顯著提高［7］。Mazzaferri等報道，患者局部復發和死亡的危險因素是存在頸部的淋巴結轉移，其復發和死亡的風險超過不合并頸部淋巴結轉移者30倍［8］。中央區淋巴結為PTC最多見的轉移區域。中央組淋巴結轉移（cN1a），一期行治療性中央區淋巴結清掃（tCLND）已成為共識。對于cN0期PTC是否作預防性中央區淋巴結清掃（pCLND），因所需要的入組病例及資金投入巨大，仍缺乏證據級別高的前瞻性隨機對照試驗證實［9］。地區間的指南對此也有明顯差異，ATA指南建議臨床（觸診、超聲、CT）存有可疑的中央組淋巴結腫大或T3、T4期cN0期PTC患者作pCLND［10］。我國指南推薦PTC均行患側中央區淋巴結清掃［11］。

中央組淋巴結轉移多屬于隱匿性轉移，中央區淋巴結位置較深、術前觸診困難。即使術中觸診其靈敏度、特異性也僅分別為35.7%和72.5%，陽性預測值為15.2%。已有的研究顯示，術前評價淋巴結狀態常用有超聲及CT檢查，但對于CLN的轉移狀態判斷不理想。超聲檢查的靈敏度為23%～55%、特異度為69%～92%；CT的準確性較彩超稍高，其靈敏度為41%～62%；特異度為44%～93%［12?15］。在本組研究中發現T1、T2期PTC中央組淋巴結轉移率為47%。在T1、T2病例中，CLN轉移并不少見。同時，本組甲狀腺微小乳頭狀癌中央組轉移率為37.5%，其與cN0期T3、T4相比，中央組淋巴結轉移比例無明顯差異。因此，我們建議甲狀腺乳頭狀癌均需行中央區淋巴結清掃。

本組研究中，共有39名45歲以上病例，其中15例發現中央區淋巴結轉移。Zaydfudim等采用多因素分析30504例PTC病例的病理資料顯示，年齡小于45歲的PTC患者頸部淋巴結出現轉移不影響預后，而45歲以上患者若出現頸部淋巴結轉移是影響預后的獨立危險因素［16］。在Bonnet等研究中pCLND使30%病例精確為T1N1a［17］。本組研究中16.1%的患者因pCLND的結果，使分期自Ⅰ/Ⅱ期上升為Ⅲ期。一些前瞻性研究結論也觀察到pCLND可使部分患者的分期更準確，從而有助于判斷患者術后是否需放射碘治療及劑量計算。pCLND有助于確定中央區淋巴結狀態，從而精確腫瘤分期，幫助制定術后治療方案［18］。美國2003～2009年調查數據顯示，甲狀腺癌5年存活率為98.2%；2014年，歐洲發布的統計數據顯示，甲狀腺癌5年存活率為86.5%。但中國甲狀腺癌生存報告顯示，我國甲狀腺癌五年生存率僅為67.5%［19］。相對ATA指南我國pCLND指征明顯放寬，但人群生存率劣于美國，分析原因可能有二，盡管我國部分三甲醫院調查數據顯示，甲狀腺癌5年存活率＞90.0%，但其余甲狀腺癌絕大多數甲狀腺癌診治機構未能嚴格規范手術治療；缺少綜合治療的意識以及標準化放射碘治療機構。相比于日本，因放射碘治療受法律等諸多要素限制使用，但其通過規范的手術治療（預防性雙側中央區淋巴結清掃）也可達到于歐美相似的生存率。這些方面也突顯規范化手術直接影響患者預后。

在本組的研究中發現中央組清掃會明顯增加甲狀旁腺誤切的機率，24.7%可在標本中檢到甲狀旁腺，雙側CLND更會增加誤切機率。目前我國指南及一些專家推薦患者CLND代替雙側CLND?？紤]到頸部淋巴結間存在較多交通支可導致雙側中央區轉移，約1/4的患者對側CLN的轉移病灶被忽視［3，20?22］。為保證CLND的徹底性，日本及英國等指南推薦行雙側CLND［23，24］。與單側CLND相比，雙側CLND可能增加術后低鈣血癥以及喉返神經損傷的發生率，影響患者術后生活質量，延長住院時間。一些研究通過多因素分析，發現癌腫大于1 cm、包膜外浸潤等患者出現雙側CLN轉移的機會更大，Moo等認為具備以上臨床特點的患者考慮行雙側CLND［20，25］。

隨著對甲狀腺癌淋巴結轉移規律的深入研究發現，中央組淋巴結的轉移遵循患者?對側的轉移順序，跳躍性轉移極少發生。Koo等的研究結果也發現患側CLN轉移是對側CLN轉移的獨立危險因素［21］。術中對患側CLN的狀態判定有助于決定是否加行對側CLND。本研究中，冰凍檢查在診斷CLN中的敏感性、特異性、準確性分別為86.0%、100%、93.5%，且冰凍檢查中的假陰性病例多為微轉移，不影響患者預后。冰凍檢查可準確判斷患者中央組淋巴結狀態。因此建議對cN0期PTC的患側CLN均行術中冰凍檢查，有助于術中決策CLND手術范圍［22，26］。

甲狀腺癌的發現率持續上升。相對于初次手術，甲狀腺癌再次手術難度大，手術并發癥增加。我們認為對CN0期PTC應常規行患側中央區淋巴結清掃，避免因淋巴結復發而再次手術。術中冰凍檢查能有效判斷患側CLN的狀態。僅對患側CLN陽性的病例加行對側CLND會使部分病例在保證腫瘤徹底清除的基礎上避免了雙側CLND。同時隨著目前術中喉返神經監測技術的成熟以及納米炭負顯影技術在甲狀腺手術中的應用，均有利于進一步減少永久性喉返神經損傷及甲狀旁腺功能低下癥的發生。

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Applicationofprophylacticcentrallymphnodedissectioninclinicallynode?negative（cN0） papillarythyroidcarcinoma

LI Yong，LIN Qimou，ZHOU Yi.
Department of Thyroid and Breast，Jiangmen CentralHospital，Jiangmen，Guangdong 529000，China.

Objective To investigate the indications and the extent of prophylactic central lymph node dissection in clinically node?negative（cN0）papillary thyroid carcinoma（PTC）.Methods A total of 93 cases treated between Mar.2015 and Dec.2010 was analyzed retrospectively.The related clinicopathologic factors were analyzed，including sex，age，tumor size，extrathyroidal extension，and multifocal tumor，coexistence of Hashimoto's thyroiditis.All the cases underwent total/near total thyroidectomy and Ipsilateral central lymph node dissection（IpsiCCD）.The removed lymph nodeswere sent for frozen section examination（FSE），and at last，the contralateral central lymph node dissection were performed.We compared the results of FSE and postoperative pathological examination，to evaluate the accuracy of FSE in assessing the nodal status.Results Of these cases，18 casesweremales and 75 females，with amean age of 41±13.9 years.T1，T2 and T3 diseases accounted for 65，18 and 10 cases，respectively.The rates of CLNmetastasiswere 46.2%（43/93），and the rates of bilateral CLNmetastases were 18.2%（17/93）.The analysis showed that sex，age，tumor size，extrathyroidal extension，and multifocal tumor，coexistence of Hashimoto's thyroiditis have no relation with CLN metastases.The FSE had the sensitivity of 86.0%，specificity of 100%and overall accuracy of 93.5%in detecting occult ipsilateral central neck metastases in the unifocal cN0 PTC.Conclusion Ipsilateral CND should be employed for all cN0 PTC.FSE of ipsilateral nodes is accurate in determining nodal status.Routine IpsiCCD plus FSE of the ipsilateral nodes could be used to make the decision of contralateral central lymph node dissection in surgery.

papillary thyroid carcinoma（PTC）；clinically node?negative（cN0）；central lymph node（CLN）；central lymph node dissection（CLND）

R736.1

A

10.3969/j.issn.1009?976X.2017.04.002

2017?04?25）

江門市醫療衛生領域科技計劃項目（江科［2015］73號）

529000廣東江門江門市中心醫院普通外科一區（甲狀腺乳腺?？疲?/p>

李勇，Email：271482038@qq.com