33例青少年特發性膜性腎病的臨床病理分析

李 超，李 航，文煜冰，李佳寧，林偉鋒，蔡建芳，段 琳，李 艷，李雪梅，李學旺

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1腎內科 2內科，北京 100730

33例青少年特發性膜性腎病的臨床病理分析

李 超1，李 航1，文煜冰1，李佳寧2，林偉鋒1，蔡建芳1，段 琳1，李 艷1，李雪梅1，李學旺1

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院1腎內科2內科，北京 100730

目的 明確青少年特發性膜性腎病(IMN)的臨床病理特點以及腎臟預后。方法 回顧性研究2012年6月至2014年12月腎活檢病理診斷IMN的青少年患者(定義發病年齡在13～24歲)，排除膜性腎病繼發病因，收集相關的臨床、病理資料。隨機選擇同期年齡大于24歲的IMN患者33例作為對照組。結果 青少年IMN組33人，腎活檢時年齡(20±3)歲，男/女比22/11；符合腎病綜合征23例，收縮壓(127±13)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(77±9)mmHg，24小時尿蛋白中位數 5.14(3.39，9.31)g/d，血肌酐62(52，73)μmol/L，血清抗磷脂酶A2受體抗體陽性率54%。與對照組相比，高血壓發生率和基線估算腎小球濾過率差異有統計學意義[15.2% 比 39.3%，χ2=4.889，P=0.03；125 ml/(min·1.73m2)比 100 ml/(min·1.73m2)，U=137.5，P<0.001]。膜性腎病分期：Ⅰ期1例、Ⅱ期21例、Ⅲ期及以上11例；免疫熒光腎小球IgG亞型陽性率分別為：IgG1 46.9%、IgG2 3.1%、IgG3 56.3%、IgG4 87.5%。與對照組相比，青少年組的腎間質纖維化和腎小動脈病變發生率更低(6.1% 比66.7%，χ2=26.19，P<0.001；15.2% 比 66.7%，χ2=18.11，P<0.001)。青少年組出院后失訪3例，其余30例初始方案選擇：小劑量潑尼松聯合環孢素方案20例、潑尼松聯合環磷酰胺7例、潑尼松+霉酚酸酯1例、潑尼松單藥2例；中位隨訪時間18(12，24)個月，隨訪終點24小時尿蛋白中位數0.20(0.10，0.42)g/d，血肌酐69(56.8，81.3)μmol/L，估算腎小球濾過率(117.3±19.2)ml/(min·1.73m2)。完全緩解17例(56.7%)，部分緩解13例(43.4%)，完全緩解及部分緩解中位緩解時間分別為3個月和6個月，復發1例。30例隨訪患者中，完全緩解、部分緩解患者停用免疫抑制劑分別5、4例，其余21例維持治療：環孢素18例、硫唑嘌呤2例、霉酚酸酯1例。結論 青少年IMN腎小球免疫熒光IgG亞型分布及血清抗磷脂酶A2受體抗體陽性率與對照組IMN相似；免疫抑制治療對青少年IMN有效，小劑量環孢素作為IMN緩解后的維持性治療有效且不增加腎毒性發生風險。

膜性腎小球腎炎；年齡；病理；臨床

特發性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人腎病綜合征最常見的病理類型。傳統觀點認為，IMN好發于中老年人群，男性多見，如青少年患者活檢診斷膜性腎病，應首先排除繼發病因。近年研究顯示，青少年IMN患者發病人數有增多趨勢[1]，國內外對這一特定患者群的臨床表現、病理特點以及治療和腎臟預后的研究較少。本研究對北京協和醫院住院診斷IMN的青少年患者進行回顧性分析，旨在明確這一特定人群的臨床及腎臟病理特點。

對象和方法

對象及分組 選取2012年6月至2014年12月于北京協和醫院住院接受腎臟穿刺活檢、住院時年齡在13～24歲的患者，入選標準：腎臟病理免疫熒光染色可見沿腎小球毛細血管分布的IgG沉積；免疫熒光腎小球IgG亞型染色；光鏡下腎小球數>10個；結合臨床及病理診斷為膜性腎病，且通過結合臨床表現及血清學檢查除外狼瘡腎炎V型、干燥綜合征、乙型肝炎病毒相關性腎炎及不典型膜性腎病。最終入選青少年IMN患者共33例，同時隨機選擇同期年齡大于24歲的特發性膜性腎病患者33例作為對照組。

方法 收集入選患者行腎活檢時的臨床及實驗室資料，包括：(1)基本資料：患者性別、腎活檢時年齡；(2)腎臟相關指標：血清肌酐、24小時尿蛋白、血漿白蛋白(albumin，Alb)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)(慢性腎臟病流行病學協作公式，年齡≤17歲則應用修正Schwartz公式計算)；(3)免疫指標：血清補體(C3、C4)、抗核抗體、抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體、抗可提取核抗原抗體；(4)感染指標：乙肝五項、丙肝抗體、人類免疫缺陷病毒抗體。

結局事件定義 隨訪總體截止日期為2016年6月30日。緩解標準：(1)完全緩解(complete remission，CR)：24小時尿蛋白定量<0.3 g/d；(2)部分緩解(partial remission，PR)：24小時尿蛋白定量≥0.3 g/d且較治療前基線水平下降≥50%。不緩解：未達到以上兩條標準。復發標準：整個隨訪過程，曾達到CR，后再次出現24小時尿蛋白定量≥1 g/d視為復發。

腎臟病理檢查 腎臟活檢組織部分于10%中性甲醛固定，在穿刺后1周內行HE、過碘酸六胺銀、過碘酸雪夫染色、馬松染色，并保留組織病理切片。每份病理資料觀察至少8個切面；部分組織于穿刺當天行冰凍切片，直接免疫熒光法檢測腎組織中IgG、IgM、IgA、C3、C4、Clq、 纖維蛋白原、Alb的沉積情況，間接免疫熒光法檢測腎組織中乙型肝炎病毒表面抗原和乙型肝炎病毒核心抗原。熒光顯微鏡觀察，半定量記錄熒光強度，從陰性到最強計為0到4+，變化量為0.5+；免疫熒光法檢測腎小球IgG亞型沉積：所有腎組織冰凍切片直接免疫熒光IgG陽性的病例進一步行直接免疫熒光法檢測腎組織IgG亞型沉積情況。部分組織于2.5%～3%戊二醛固定，按電鏡標本檢查常規進行脫水、包埋、切片并染色，電子顯微鏡觀察、攝片。

血清抗磷脂酶A2受體抗體檢測 按抗磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)抗體IgG檢測試劑盒[酶聯免疫吸附法，歐蒙醫學診斷(中國)有限公司]說明書對腎活檢同期留取血清標本進行檢測?？筆LA2R抗體陽性定義：滴度≥14 RU/ml。

統計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行分析。計量資料中正態分布數據以均數±標準差表示，非正態分布數據以M(P25，P75)表示；計數資料以發生率(構成比)表示；計量資料中正態分布數據采用獨立樣本或配對t檢驗；非正態分布數據采用秩和檢驗，其中的配對樣本秩和檢驗采用Wilcoxon帶符號秩次檢驗；樣本率的比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般資料 青少年IMN組和對照組患者血清肌酐、估算腎小球濾過率及高血壓發生率差異均有統計學意義(P均<0.05)。兩組患者血清補體(C3、C4)、抗核抗體、抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體、抗可提取核抗原抗體以及感染指標差異均無統計學意義(P均>0.05)(表1)。

表 1 青少年和對照組IMN患者臨床基線資料Table 1 Baseline clinical data of adolescent and control IMN groups

1 mmHg=0.133 kPa；IMN：特發性膜性腎??；Alb：白蛋白；24 hUP：24小時尿蛋白；SCr：血清肌酐；腎病綜合征定義為：24 hUP>3.5 g/d且血漿白蛋白<30 g/L，可同時出現水腫和/或高脂血癥

IMN：idiopathic membranous nephropathy；Alb：Albumin；24 hUP：24-hour urine protein；SCr：serum creatinine；nephrotic syndrome is defined by the presence of heavy proteinuria(protein excretion greater than 3.5 g/d)and hypoalbuminemia(serum albumin less than 30 g/L)，accompanied by edema and/or hyperlipidemia

抗PLA2R抗體水平 青少年IMN組33例中共檢測24例(72%)腎活檢時的血清抗PLA2R水平，其中陽性者13例(54%)。對照組33例中共檢測28例(85%)腎活檢時的血清抗PLA2R水平，其中陽性者19例(67.9%)，兩組血清抗PLA2R陽性率經卡方檢驗，差異無統計學意義(χ2=1.023，P=0.31)。青少年IMN組和對照IMN患者血清抗PLA2R滴度分別為15.8(1.1，47.4)RU/ml和28.0(4.8，141.4)RU/ml，經秩和檢驗，兩組血清抗PLA2R抗體滴度差異無統計學意義(Mann-WhitneyU=425.5，P=0.10)。經成組t檢驗或獨立樣本秩和檢驗，抗體陽性組和陰性組患者的血漿Alb、SCr及24hUP的差異均無統計學意義(P均>0.05)(表2)。青少年組和對照組抗PLA2R抗體滴度與24hUP或血漿Alb之間無相關性(青少年組：抗PLA2R抗體滴度與24hUP，Spearman相關系數=0.115，P=0.707，與血漿Alb，Spearman相關系數=-0.380，P=0.201；對照組：抗PLA2R抗體滴度與24hUP，Spearman相關系數=0.274，P=0.257，與血漿Alb，Spearman相關系數=-0.014，P=0.954)。

免疫熒光結果 青少年組及對照組IgG陽性人數均為33例(100%)，C3陽性分別為7例(21.2%)及15例(45.5%)，IgM陽性分別為3例(9.1%)及1例(3.0%)，IgA、C4、C1q、乙型肝炎病毒表面抗原和乙型肝炎病毒核心抗原兩組均無陽性。進一步對青少年組和對照組患者腎小球免疫熒光IgG亞型進行分析顯示，IgG各亞型陽性率、陽性強度兩組差異均無統計學意義(P均>0.05)(表3)。

表 2 青少年及對照IMN患者按照抗PLA2R抗體陰性及陽性分組對血清Alb、24hUP及SCr比較Table 2 Comparisons of serum Alb，24hUP and SCr between anti-PLA2R negative and positive subgroups in adolescent and control IMN groups

PLA2R：磷脂酶A2受體

PLA2R：phospholipase A2 receptor

表 3 青少年組和對照組IMN患者腎小球免疫熒光IgG亞型分布Table 3 Comparison of glomerular IgG subclass distribution by immunofluorescence between adolescent and control IMN groups

a青少年組有1人IgG亞型的資料缺失，故統計時該組患者人數為32人

aBecause data of glomerular IgG subclass was missing in one case，the case number of the adolescent group was 32 for statistical analysis

光鏡結果 腎臟病理光鏡病變結果顯示，青少年組患者腎小管萎縮、腎間質纖維化及腎小動脈病變發生率均顯著低于對照組(P均<0.001)(表4)。

電鏡結果 青少年組及對照組患者IMN電鏡分期均以Ⅱ期為主，其差異無統計學意義(表5)。青少年組及對照組腎活檢電鏡組織均未發現系膜區及內皮下電子致密物沉積。

治療及療效評估 青少年組30例均在腎活檢前/后啟動免疫抑制治療，其余3例單獨應用非免疫治療，但均在隨訪6個月內病情進展(24小時尿蛋白>3.5 g/d和/或血漿Alb<30 g/L)而啟動免疫抑制治療。初始治療時間為6個月，具體用藥劑量描述如下：(1)小劑量潑尼松：每日潑尼松起始劑量≤0.5 mg/kg體重；(2)每日環孢素起始劑量為3.5～5 mg/kg體重，分2次間隔12小時使用，根據環孢素血藥濃度調整劑量；(3)每日環磷酰胺劑量1.5～2 mg/kg體重(多為100 mg/日)，累積量至200 mg/kg體重時停用；(4)霉酚酸酯起始劑量為1.0～1.5 g/日，分兩次服用；(5)每日他克莫司起始劑量為0.05 mg/kg體重，分2次間隔12小時使用，根據他克莫司血藥谷值濃度調整劑量；(6)每日雷公藤多苷起始劑量為1 mg/kg(最大劑量為60 mg/日)，分為3次使用。初始方案選擇青少年組以小劑量潑尼松聯合環孢素居多(66.7%)，而對照組以潑尼松聯合環磷酰胺為主(51.5%)(表6)。30例隨訪患者中，CR、PR患者停用免疫抑制劑分別5、4例，其余21例維持治療免疫抑制劑以環孢素為主(85.7%)(表7)。經配對樣本秩和檢驗，隨訪終點eGFR與基線eGFR相比，差異無統計學意義(P=0.28)。對照組33例均在腎活檢前/后接受免疫抑制治療；初始方案選擇見表6。33例隨訪患者中，CR、PR患者停用免疫抑制劑分別為9和0例，其余24例維持治療免疫抑制劑以環孢素為主(58.3%)。經配對樣本秩和檢驗，隨訪終點eGFR與基線eGFR相比，差異無統計學意義(P=0.05)(表7)。

表 4 青少年組和對照組IMN腎臟病理光鏡病變比較[n(%)]Table 4 Comparison of renal lesions by light microscopy between adolescent and control IMN groups[n(%)]

a：腎小管萎縮和間質纖維化僅統計≥兩處灶性病變；b：腎小動脈病變指腎小動脈玻璃樣變和/或管壁增厚、管腔狹窄

a：only two or more focal lesions of tubular atrophy and interstitial fibrosis were included for statistical analysis；b：renal arteriolar lesion was defined by hyalinosis，thickening，and/or luminal stenosis

表 5 青少年組和對照組IMN患者腎活檢IMN分期(n)Table 5 IMN stage classification by electron microscopy in adolescent and control IMN groups(n)

表 6 青少年組和對照組IMN患者初始治療方案及隨訪結果Table 6 The initial therapy and follow-up data in adolescent and control IMN groups

CR：完全緩解；PR：部分緩解；NR：無緩解；a:對照組中其他初始治療包括：小劑量潑尼松+他克莫司1例、雷公藤多苷2例；與對照組相比，bt=5.227，bP<0.001

CR：complete remission；PR：partial remission；NR：no remission；a：other regimen in control group included low-dose prednisone combined with tacrolimus(n=1)and tripterygium glycosides(n=2)；bt=5.227，bP<0.001 compared with control group

表 7 青少年和對照IMN組維持治療藥物選擇(n)Table 7 Maintenance therapy in adolescent and control IMN groups(n)

討 論

IMN是成人腎病綜合征最常見的病理類型。有研究表明，在過去的10年中，IMN不僅在原發性腎小球疾病中所占比例明顯升高，而且其發病年齡呈年輕化趨勢[1]。有學者推測這可能與發展中國家工業化進程加速導致的生活方式改變以及環境污染問題日趨嚴重有關。Xu等[2]對中國多中心10年的腎活檢病理類型回顧性研究顯示，空氣污染指數的上升，與IMN的發生風險增加相關。另有動物實驗表明，暴露于空氣細顆粒物可促進自身抗體及免疫復合物的產生[3]。暴露于環境中的污染物，還可能作為佐劑誘發足細胞新抗原表達或足細胞蛋白構象發生改變，進而導致自身免疫反應損傷足細胞。

本研究青少年IMN患者仍以男性多見，69.7%青少年IMN患者符合腎病綜合征的診斷標準，其余表現為不同程度的蛋白尿。與對照組相比，青少年組患者基線時高血壓發生率和血肌酐水平更低，但總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平兩組差異無統計學意義。

血清抗PLA2R抗體陽性率，青少年IMN組和對照組分別為54%、65.5%。這與林偉鋒等[4]對IMN總體人群血清抗PLA2R抗體敏感性60%的研究結果基本一致。印度學者研究顯示，兒童IMN患者的抗PLA2R抗體滴度水平顯著低于成人IMN患者，故認為應用成人IMN的抗體切值會低估兒童IMN的陽性率，但此研究僅納入5例患者，證據質量不高[5]。本研究尚未發現這一特點。與從亞組分析看，無論是青少年IMN組還是對照組，抗PLA2R抗體陽性組患者的血漿Alb水平更低，24hUP水平更高，但統計分析顯示抗PLA2R抗體滴度與24hUP或血漿Alb無相關性，這與國外相關研究結果[6 - 7]有所不同，可能與研究方法不同有關。對于個體而言，動態監測、分析治療過程中抗PLA2R抗體滴度變化與24hUP及血漿Alb變化更有臨床指導意義。

本研究根據光鏡以及電鏡復核確診，以膜性腎?、蚱跒橹?占63.6%)，低于北京大學第一醫院Zhu等[1]研究結果(Ⅰ期和Ⅱ期占89.4%)。免疫熒光腎小球IgG亞型染色，IgG4陽性率最高(87.5%)，其次為IgG3和IgG1(分別為56.3%、46.9%)，與北京協和醫院管音等[8]對171例IMN患者腎小球IgG亞型陽性分布情況相似(IgG1～IgG4陽性率分別為71.3%、2.3%、73.1%、91.8%)。本研究對照組腎小球IgG1陽性率明顯低于既往研究，可能與本研究組早期膜性腎病所占比例相對較低有關。有研究表明，IMN病理分期從Ⅰ期至Ⅳ期，其腎小球IgG亞型存在從IgG1占優勢向IgG4占優勢的轉換[9]。盡管如此，腎小球IgG亞型檢測，尤其是IgG4的陽性與否，在鑒別青少年原發和繼發性膜性腎病中仍具有價值。光鏡表現上，青少年IMN組在腎間質及腎血管病變發生率均明顯低于對照組，因已排除漿細胞病、藥物/毒物、干燥綜合征等導致間質損害的常見原因，這與兩組固有的年齡差異有關，也可能與對照組高血壓發生率高于青少年IMN組，合并存在高血壓良性腎硬化有關。

本研究IMN誘導緩解方案，66.7%的青少年IMN患者采用小劑量潑尼松聯合環孢素方案，僅23.3%患者使用足量潑尼松聯合環磷酰胺方案；而對照組約50%的患者采用潑尼松聯合環磷酰胺方案作為誘導緩解的初始治療方案。兩組患者治療方案選擇的差異與環磷酰胺潛在的生殖系統毒性，以及大劑量糖皮質激素抑制青少年生長發育的副作用影響治療決策密切相關。從治療反應看，90%的青少年IMN患者在誘導緩解治療6個月時達到CR或PR，且隨訪終點時患者腎功能穩定，較基線值差異無統計學意義，表明小劑量糖皮質激素聯合環孢素作為青少年IMN的誘導緩解一線方案是安全有效的。與對照組相比，青少年組治療后CR率低于對照組，可能與青少年組環磷酰胺方案使用率低、環孢素使用劑量不同、對照組使用雷公藤多苷作為維持性治療等混雜因素有關，因此尚不能得出青少年IMN組免疫抑制治療療效劣于對照組的結論。

維持治療方案，無論CR還是PR組，環孢素均為選擇最多的藥物。由于目前對于IMN病情緩解后是否需要維持治療以及維持治療的療程，國內外研究和指南尚無定論及推薦，因此本研究結果僅代表北京協和醫院對IMN的維持治療理念。本研究從另一個側面[10]再次顯示，無論是成人抑或青少年患者，小劑量環孢素作為IMN緩解后的維持性治療藥物，療程在2年內未觀察到明顯的腎毒性副作用。

本研究存在以下局限性：研究類型為回顧性，入組患者人數相對較少，單中心研究，部分患者基線血清抗PLA2R抗體資料缺失，且未常規監測入組患者治療后的血清抗PLA2R抗體滴度變化。有待于日后增加樣本量，進行前瞻性多中心研究。

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Clinicopathological Features of Idiopathic Membranous Nephropathy in 33 Adolescents

LI Chao1，LI Hang1，WEN Yubing1，LI Jianing2，LIN Weifeng1，CAI Jianfang1，DUAN Lin1，LI Yan1，LI Xuemei1，LI Xuewang1

1Department of Nephrology，2Department of Internal Medicine，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

LI Hang Tel：010- 69155058，E-mail：lihang9@hotmail.com

Objective To investigate the clinicopathological features and prognosis of idiopathic membranous nephropathy(IMN)in adolescents.Methods This was a retrospective study on IMN patients hospitalized between June 2012 and December 2014，and a total of 33 IMN patients aged between 13 and 24 years old were enrolled in the study.Meanwhile，33 IMN patients aged more than 24 years old were selected randomly as control group during the same period.Diagnosis was confirmed by renal biopsy，and the secondary causes of membranous nephropathy were ruled out.Data collected from medical record and biopsy were analyzed.Results In the adolescent IMN group，the mean age at renal biopsy was(20±3)years old，and the male/female ratio was 22/11.Twenty-three cases presented as nephrotic syndrome.Systolic and diastolic pressures were(127±13)mmHg and(77±9)mmHg，respectively.The median 24-hour urine protein was 5.14(3.39，9.31)g/d，and the median serum creatinine was 62(52，73)μmol/L.The positive rate of serum anti-phospholipase A2 receptor in adolescent group was 54%.Compared with control group，the adolescent patients had lower incidence of hypertension and higher baseline estimated glomerular filtration rate level [15.2%vs.39.3%，χ2=4.889，P=0.03；125 ml/(min·1.73m2)vs.100 ml/(min·1.73m2)，U=137.5，P<0.001].According to IMN staging criteria in electron microscopy，adolescent patients were classified as one case in stage I，21 in stage Ⅱ，and 11 in stage Ⅲ or higher.The positive rates of IgG1，IgG2，IgG3 and IgG4 subclass staining in glomeruli were 46.9%，3.1%，56.3%，and 87.5%，respectively.Compared with control group，the adolescent patients had lower incidence of renal interstitial fibrosis and arteriolar lesions(6.1%vs.66.7%，χ2=26.19，P<0.001；15.2%vs.66.7%，χ2=18.11，P<0.001).Three patients lost to follow-up while others started steroid combined with cyclosporine A(n=20)，cyclophosphamide(n=7)，or mycophenolate(n=1)or solely(n=2).After a median follow-up of 18(12，24)months，the median proteinuria decreased to 0.20(0.10，0.42)g/d，whereas serum creatinine level remained stable [69(56.8，81.3)μmol/L].Seventeen patients(56.7%)achieved complete remission(CR)，and the remaining 13 patients(43.4%)achieved partial remission(PR).The median time of CR and PR were three and six months，respectively.Only one patient relapsed during the follow-up.Also，21 cases received maintenance therapy including cyclosporine A(n=18)，azathioprine(n=2)and mycophenolate(n=1).Conclusions The immunofluorescence IgG subclass in glomeruli and distribution of serum anti-phospholipase A2 receptor in adolescent IMN patients are similar to those in older IMN patients.IMN patients in adolescents responded well to immunosuppressive therapy.Cyclosporine A in low dose as maintenance therapy is effective after achieving remission，and will not increase risk of nephrotoxicity.

membranous glomerulonephritis；age；pathology；clinical

544-551

李 航 電話：010- 69155058，電子郵件：lihang9@hotmail.com

R692.3+1；R365

A

1000- 503X(2017)04- 0544- 08

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.04.014

2016- 12- 15)