咖啡酸片治療腫瘤化療所致血小板減少癥的臨床觀察

沈志祥 馬軍

咖啡酸片治療腫瘤化療所致血小板減少癥的臨床觀察

沈志祥①馬軍②

目的：觀察咖啡酸片治療腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT）的臨床療效及安全性。方法：采用自身對照的方法，選取上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院等11家三級甲等醫院2016年1月22日至2017年1月10日收治的60例腫瘤化療所致CIT患者。給予咖啡酸片/模擬劑治療，均為3片/次，3次/d。第1個化療周期（陰性對照期）于化療開始第1 d給予咖啡酸片模擬劑；第2、3個化療周期（藥物治療期）需要接受與第1個化療周期相同方案及劑量的化療，分別于化療開始第1 d給予咖啡酸片。結果：藥物治療期最低血小板（platelet，PLT）的升高值顯著高于陰性對照期（P＜0.001）；藥物治療期化療后，PLT恢復后最高值顯著高于陰性對照期（P＜0.001）；藥物治療期PLT＜50×109/L的持續天數與陰性對照期無顯著性差異，但有縮短趨勢（P＞0.05）；藥物治療期化療后PLT恢復至≥75×109/L和≥100×109/L，所需的天數較陰性對照期均明顯減少（P＜0.001）；試驗期間無患者行PLT輸注。結論：咖啡酸片用于腫瘤化療所致CIT患者，療效確切，不良反應較少，具有廣泛的臨床應用前景。

咖啡酸片 腫瘤化療 血小板減少癥

AbstractObjective:To evaluate the clinical efficacy and safety of caffeic acid for thrombocytopenia induced by cancer chemotherapy.Methods:A total of 60 patients received the same chemotherapy treatment on cycles 1,2,and 3.They were given mimetic agent as negative control on the first course.On the second and third cycles,caffeic acid tablets were given from the first day of chemotherapy.Results:The lowest and highest platelet levels of the treatment group during the drug treatment period were significantly higher than those of the negative control group(P＜0.001).No significant difference in the period of days of PLT＜50×109/L was observed between the groups,although a decreasing trend(P＞0.05)was observed.After chemotherapy,the days required for platelet recovery to PLT≥75×109/L and PLT≥100×109/L in the treatment group was significantly fewer than in the negative control group(P＜0.001).All the patients did not receive any platelet transfusion during the trial.Conclusion:Caffeic acid tablets were safe and effective for thrombocytopenia induced by tumor chemotherapy.

Keywords:caffeic acid tablets,tumor chemotherapy,thrombocytopenia

化療作為腫瘤治療的重要手段之一，對控制腫瘤的效果明顯，可延長患者的生存時間。然而，許多化療藥物和聯合化療方案均可出現不同程度的血小板（platelet，PLT）減少［1，2-5］。腫瘤化療所致血小板減少癥（chemotherapy induced thrombocytopenia，CIT）是抗腫瘤化療藥物對骨髓產生的抑制作用，尤其是對巨核細胞產生抑制作用，導致外周血PLT計數＜100×109/L［2，6］。目前，國內對 CIT 常用的處理方法主要為輸注PLT和使用PLT生長因子等［1］，雖有一定療效，但由于血制品緊缺及不良反應、價格等因素，臨床應用受到限制［5-6］。為明確咖啡酸片治療腫瘤化療所致CIT的療效及安全性，本研究對該類型患者進行系統研究。

1 材料與方法

1.1 病例資料

選取上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院等11家三級甲等醫院2016年1月22日至2017年1月10日收治的60例腫瘤化療所致CIT患者。其中男性26例，女性34例，平均年齡為（38.90±8.43）歲。60例患者分別診斷為淋巴瘤、卵巢癌、肺癌、肝癌等多種腫瘤。采用的化療方案分別為淋巴瘤CHOP方案、肺癌EP與NP方案、肝癌FOLFOX4方案和胃癌ECF方案及SP方案等多種腫瘤經典化療方案。入組標準：第1個化療周期50×109/L＜PLT＜100×109/L的患者皆入選本研究，且在本研究期間不改變化療方案；體力狀況評分（eastern cooperative oncology group，ECOG）0～2分，預估生存期≥6個月；骨髓造血功能基本正常，即化療前PLT＞100×109/L，中性粒細胞絕對值|ANC|≥1.5×109/L，血紅蛋白≥9.5 g/dL；既往未接受脾切除術。本研究經被研究對象或其家屬知情同意及符合人體試驗委員會所制定的倫理學標準并得到倫理委員會批準。

作者單位：①上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院（上海市200025）；②哈爾濱血液病腫瘤研究所

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 研究采用自身對照法，分為3個化療周期，即第1個化療周期于化療開始第1 d給予咖啡酸片模擬劑，口服，3片/次，3次/d，用藥21或28 d，化療結束后監測外周PLT，作為第2、3個化療周期的陰性對照值，且符合CIT的受試者（第1個化療周期出現：50×109/L＜PLT＜100×109/L），并允許這部分受試者進入第2、3個化療周期，反之則自動退出。第2、3個化療周期為藥物治療期，要求接受與第1個化療周期相同的化療方案及劑量，并分別于化療開始第1 d給予咖啡酸片（國藥準字H37020537，規格：0.1 g/片，德州德藥制藥有限公司提供），用法及用量與第1個化療周期相同，若出現連續2次PLT測定值恢復至≥175×109/L以上，則停藥。如PLT＜10×109/L或有出血傾向，臨床給予PLT輸注和重組人促血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rh TPO）進行緊急治療；若10×109/L≤PLT＜50×109/L，但未伴出血表現，必要時考慮采用rhTPO和（或）白介素11（interleukin 11，IL-11）進行預防治療。

1.2.2 觀察指標 藥物治療期與陰性對照期相比，觀察指標為：1）化療后最低PLT值和最高PLT值的差值；2）化療后PLT恢復后最高值；3）PLT＜50×109/L的時間（天數）；4）化療后PLT恢復至≥75×109/L以及≥100×109/L所需的天數；5）PLT輸注情況。各化療周期于化療前，化療后第（4±1）d、（7±1）d、（10±1）d、（14±1）d、（21±3）d、（28±3）d檢查血常規。觀察受試者用藥后的不良反應發生情況。

1.3 統計學分析

采用SAS 9.4軟件進行統計學分析。所有的統計檢驗均采用雙側檢驗。計量資料采用±s表示；計數資料采用頻數（構成比）進行統計描述。治療前后數據比較為配對資料。計量數據采用配對t檢驗或符號秩檢驗，計數資料采用McNemar檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各化療周期化療后PLT計數

患者在第2、3個化療周期后服用咖啡酸片，其PLT計數較第1個化療周期有顯著升高，兩者比較差異均具有統計學意義（均P＜0.001，表1）?；颊呙總€化療周期結束后，PLT計數明顯降低，但患者第2個化療周期后服用咖啡酸片，PLT計數下降趨勢減弱，并在第3個化療周期后PLT計數呈上升趨勢（圖1）。

表1 第1、2、3個周期化療后PLT計數的比較 （109/L）Table 1 Difference in the platelet counts among the first,second,and third cycle chemotherapy(109/L)

圖1 試驗過程中PLT變化趨勢圖 （109/L）Figure 1 Trends of variation in platelet level during the study(109/L)

2.2 服用咖啡酸片對化療后最低PLT值的影響

對60例患者的化療后最低PLT值進行分析?；颊呙總€化療周期結束后，其PLT計數明顯降低。但是，患者第2、3個化療周期后服用咖啡酸片，其最低PLT計數均較第1個化療周期有顯著升高，改善了患者因化療所致PLT減少的影響，兩者比較差異均具有統計學意義（均P＜0.001，表2）。

表2 第1、2、3個周期化療后最低PLT計數的比較 （109/L）Table 2 Difference in minimum platelet count among the first,second,and third cycle of chemotherapy(109/L)

2.3 服用咖啡酸片對化療后PLT恢復至最高值的影響

第2、3個化療周期與第1個化療周期相比，化療后PLT恢復至最高值前后差值分別為（14.10±28.11）×109/L、（50.98±31.39）×109/L，差異均具有統計學意義（均P＜0.001）。從結果可見，患者服用咖啡酸片后，其化療后PLT恢復至最高值較未服用咖啡酸片的患者存在顯著性差異（表3）。

表3 第1、2、3個周期化療后最高PLT計數的比較 （109/L）Table 3 Difference inmaximumplatelet count among the first,second,and third cycle of chemotherapy(109/L)

2.4 服用咖啡酸片對化療后PLT＜50×109/L的時間的影響

第2個化療周期后59例患者和第3個化療周期后54例患者PLT＜50×109/L持續天數與第1個化療周期相比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）?；颊叻每Х人崞?，可減輕PLT下降幅度及縮短PLT持續下降的時間（表4）。

表4 第1、2、3個周期化療后PLT＜50×109/L持續天數的比較Table 4 Difference in the platelet＜50×109/L duration among the first,second,and third cycle of chemotherapy

2.5 服用咖啡酸片對化療后PLT恢復至≥75×109/L及≥100×109/L所需天數的影響

第2個化療周期后59例和第3個化療周期后54例患者PLT恢復至≥75×109/L所需天數與第1個化療周期進行比較，差異均具有統計學意義（均P＜0.001）；而化療后PLT恢復至≥100×109/L所需天數，第2個化療周期與第1個化療周期進行比較，差異無統計學意義（P＞0.05），第3個化療周期與第1個化療周期進行比較，差異具有統計學意義（P＜0.001）。提示咖啡酸片可提高PLT計數，且可能在第2、3個周期達到治療效果的高峰值（表5，6）。

表5 第1、2、3個周期化療后PLT恢復至≥75×109/L所需天數的比較Table 5 Difference in platelet≥75×109/L duration among the first,second,and third cycle of chemotherapy

表6 第1、2、3個周期化療后PLT恢復至≥100×109/L所需天數的比較Table 6 Difference in platelet≥100×109/L duration among the first,second,and third cycle of chemotherapy

2.6 服用咖啡酸片對PLT輸注次數的影響

1）試驗期間所有患者均未行PLT輸注（表7）；2）應用咖啡酸片的不良反應：咖啡酸片組僅1例在用藥第4個周期出現Ⅰ度肝轉氨酶升高，另有1例服藥1周后出現Ⅰ度惡心，經對癥處理后，未停用咖啡酸片，均自行好轉。

表7 第1、2、3個周期化療后血小板輸注情況Table 7 Condition of platelet transfusion after the second and third cycle of chemotherapy

3 討論

腫瘤化療所致的CIT為臨床常見的化療藥物劑量限制性不良反應，有可能導致降低化療藥物劑量或延遲化療時間，甚至終止化療，影響臨床療效和患者生存，并增加醫療費用［7-9，14］。目前，化療后CIT的治療手段主要為輸注PLT、rhTPO、IL-11等，但臨床應用皆存在各自的限制［9-13］。為保證化療的順利進行，臨床化療過程中通常聯合使用拮抗化療不良反應的藥物，以最大限度地減少不良反應的發生率和嚴重程度，提高化療期間患者的生存質量和對化療的依從性［1，9-10］?？Х人崞闹饕煞譃榭Х人?，咖啡酸又名3-（3，4-二羥苯基）-2-丙烯酸，屬于酚酸類化合物［11-12］，廣泛存在于植物中，是天然、安全的自由基淬滅劑［11-13］。經研究證實，咖啡酸片主要為通過刺激巨核細胞成熟，增加巨核細胞總數，可有效地預防及治療藥物對PLT減少的不良反應，具有抗氧化、抗細胞凋亡作用，從而升高PLT計數［11］。有研究顯示，咖啡酸片可有效預防并減輕化療過程中的骨髓抑制，有利于白細胞及PLT恢復正常［9，14］。本研究旨在觀察咖啡酸片治療腫瘤化療所致CIT的臨床療效及安全性。對60例腫瘤化療所致CIT患者服用咖啡酸片/模擬劑治療的觀察顯示，服用咖啡酸片的藥物治療期與服用咖啡酸片模擬劑的陰性對照期相比，藥物治療期患者的PLT計數顯著升高，PLT下降幅度及PLT持續下降的時間與陰性對照期雖無顯著性差異，但仍能顯現出降低的程度減輕和縮短的趨勢，在持續用藥療程后，PLT恢復反應所需時間隨之縮短，且試驗期間所有患者均未行PLT輸注，如期完成化療并取得了較好的療效。

綜上所述，咖啡酸片用于腫瘤化療所致CIT患者，療效確切，不良反應較少，且口服方便，具有較好的臨床應用前景。

[1]Li JC,Huang XY.Clinical study of Chinese and western medicine in the treatment of thrombocytopenia caused by chemotherapy[J].China Modern Medi,2015,22(17):15-17.[李金成,黃星堯.中西藥物治療化療致血小板減少的臨床研究[J].中國當代醫藥,2015,22(17):15-17.]

[2]Ma J,Qin SK,Wu YL.Consensus of Chinese experts on the diagnosis and treatment of chemotherapy induced thrombocytopenia 2014[J].Chin J Oncol,2014,36(11):876-879.[馬軍,秦叔逵,吳一龍 .腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識(2014版)[J].中華腫瘤雜志,2014,36(11):876-879]

[3]Kaushansky K.The thrombocytopenia of cancer.Prospects for effective cytokine therapy[J].Hematol Oncol Clin North Am,1996,(10):431-455.

[4]Elting LS,Rubenstein EB,Martin CG,et al.Incidence,cost,and outcomes of bleeding and chemotherapy dose modification among solid tumor patients with chemotherapy-induced thrombocytopenia[J].J Clin Oncol,2001,19(4):1137-1146.

[5]Kuter DJ,Begley CG.Recombinant human thrombopoietin:basic biology and evaluation of clinical studies[J].Blood,2002,(100):3457-3469.

[6]Saroj Vadhan-Raj.Management of chemotherapy-induced thrombocytopenia current status of thrombopoic agents[J].Seminars in Hematology,2009,46(2):s26-32.

[7]Zhang MH,Zhang YY.The research progress of Chinese medicine in the prevention and treatment of thrombocytopenia caused by chemotherapy[J].Mod J Int Tradi Chin West Medi,2009,18(23):2868-2870.[張苗海,張英羽.中醫藥防治化療后血小板減少癥的研究進展[J].現代中西醫結合雜志,2009,18(23):2868-2870.]

[8]Sun H,Li ZD,Xue D,et al.Clinical efficacy of Chinese medicine cervus blood granule for thrombocytopenia induced bychemotherapy[J].Evaluationand Analysis of Drug-Use in Hospitals of China,2011,12(9):832-833.[孫紅,李占東,薛冬,等.中藥鹿血晶治療化療后血小板減少癥的臨床觀察[J].中國醫院用藥評價與分析,2011,12(9):832-833.]

[9]Sun T,Fang MZ,Clinical therapy progress in throm bocytopenia after chem otherapy[J].J Liao ning Uni TCM,2013,15(3):244-247.[孫婷,方明治.化療致血小板減少癥臨床治療進展[J].遼寧中醫藥大學學報,2013,15(3):244-247.]

[10]Xie CG,Wang JF,Xiang Y,et al.Marrow mesenchymal stem cells transduced with TPO/FL genes as support for ex vivo expansion of hematopoietic stem/progenitor cells[J].Cell Mol Life Sci,2005,62(21):2495-2507.

[11]Cai RG,Xu BH,Huang J.Recombinant human thrombopoietin in prevention of chemotherapy-induced thromcytopenia[J].Chin J Cancer Pre Tre,2009,16(9):707-709.[蔡銳剛,徐兵河,黃鏡.重組人血小板生成素預防化療引起血小板減少癥的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2009,16(9):707-709.]

[12]Tsimberidou AM,Giles FJ,Khouri I,et al.Low-dose interleukin-11 in patients with bone marrow failure:update of the M.D.Anderon Cancer Center experience[J].Ann Oncol,2005,16(1):139-145.

[13]Isaacs C,Robert NJ,Bailey FA,et al.Randomized placebocontrolled study of recombinant human interleukin-11 to prevent chemotherapy-induced thrombocytopenia in patients with breast cancer receiving dose-intensive cyclophosphamide and doxorubicin[J].J Clin Oncol,1997,15(11):3368-3377.

[14]Ma J.Expert consensaus on rational use of recombinant human IL-11 for thrombocytopenia in solid tumor patients[J].Chin J Oncol,2010,32(12):948-950.[馬軍.重組人白細胞介素11在血液病實體瘤血小板減少癥合理應用的專家共識[J].中華腫瘤雜志,2010,32(12):948-950.]

（2017-07-13收稿）

（2017-09-08修回）

（編輯：孫喜佳 校對：鄭莉）

Clinical observation of caffeic acid in the treatment of thrombocytopenia(CIT)caused by cancer chemotherapy

Zhixiang SHEN1,Jun MA2

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.861

Correspondence to:Zhixiang SHEN;E-mail:drshenzx@126.com

1Ruijin Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200025,China;2Harbin Institute of Hematology&Oncology,Harbin 150010,China

沈志祥 drshenzx@126.com

沈志祥 專業方向為血液系統惡性腫瘤的診斷及治療。

E-mail：drshenzx@126.com