超敏C反應蛋白水平對外周T細胞淋巴瘤患者預后意義的臨床研究*

陳葉龍 謝萬灼 馬珊珊 陸丹蕾 李黎 朱晶晶 楊秀娣 朱麗霞 鄭?龍 周德 葉琇錦

超敏C反應蛋白水平對外周T細胞淋巴瘤患者預后意義的臨床研究*

陳葉龍 謝萬灼 馬珊珊 陸丹蕾 李黎 朱晶晶 楊秀娣 朱麗霞 鄭?龍 周德 葉琇錦

目的：探討超敏C反應蛋白（high sensitivity-C reactive protein，Hs-CRP）水平在外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lympho?ma，PTCL）患者預后中的意義。方法：回顧性分析2005年1月1日至2016年12月31日浙江大學醫學院附屬第一醫院就診的初治PTCL患者247例，其中在隨訪過程中失訪13例，實際入組234例，患者中位年齡48歲；治療前檢測Hs-CRP水平，同時完善相關檢查以明確腫瘤分期及國際預后指數（international prognostic index，IPI），中位隨訪時間23個月，觀察Hs-CRP水平與患者總生存期（overall survival，OS）的關系。結果：Hs-CRP水平與IPI評分（r=0.132，P＜0.01）、Ann Arbor分期（r=0.183，P=0.005）、B癥狀（r=0.225，P=0.001）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）（r=0.169，P=0.009）呈正相關（P＜0.05）；與血漿白蛋白水平（r=-0.343，P＜0.001）、血紅蛋白濃度（r=-0.239，P＜0.001）、血小板計數（r=0.131，P=0.045）呈負相關（P＜0.05）；與年齡、性別、體能（ECOG）評分、白細胞計數無顯著相關性（P＞0.05），血清Hs-CRP≤10 mg/L較Hs-CRP＞10 mg/L患者具有更好的OS（P＜0.05）。單因素分析及多因素Cox回歸模型顯示血小板計數、Hs-CRP、白蛋白水平、IPI評分是OS的獨立預后不良因素（P＜0.05）。結論：PTCL患者治療前血清Hs-CRP水平可以和IPI評分一樣作為PTCL預后的指標。

淋巴瘤 T細胞 外周 超敏C反應蛋白 預后評估

AbstractObjective:To investigate the prognostic significance of high sensitivity-C reactive protein(Hs-CRP)in patients with peripheral T-cell lymphoma(PTCL).Methods:A total of 234 newly diagnosed PTCL patients with a median age of 48 years were analyzed retrospectively.Serum Hs-CRP levels and other factors,including tumor stage and international prognostic index(IPI),were determined.After a median follow-up of 23 months,the relationship between Hs-CRP and overall survival(OS)was observed.Results:Serum Hs-CRP level positively correlated with IPI score(r=0.132,P＜0.001),tumor stage(r=0.183,P=0.005),B symptoms(r=0.225,P=0.001),and lactic dehydrogenase(r=0.169,P=0.009),but negatively correlated with plasma albumin levels(r=?0.343,P＜0.001),hemoglobin concentration(r=?0.239,P＜0.001),and platelet count(r=0.131,P=0.045),and is uncorrelated with age(P＞0.05),gender(P＞0.05),fitness score(P＞0.05),and leukocyte count(P＞0.05).Patients with serum Hs-CRP levels≤10 mg/L had better OS than patients with serum Hs-CRP levels＞10 mg/L.Univariate and multivariate Cox regression models showed that platelet count,Hs-CRP,albumin levels,and IPI score were independent adverse prognostic factors.Conclusion:The baseline Hs-CRP level can serve as a major indicator of prognosis in PTCL patients.

Keywords:lymphoma,T-cell,peripheral,high sensitivity-C reactive protein,prognostic evaluation

外周T細胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一組少見、具有高度異質性的淋巴系統惡性腫瘤，在中國約占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）的25%～30%，比西方國家的10%～15%略高［1-2］。常見亞型為外周T細胞淋巴瘤非特指型（peripheral T-cell lymphoma-NOS，PTCL-NOS）、血管免疫母細胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lym?phoma，AITL）、ALK陽性間變大細胞淋巴瘤（ALK positive anaplastic large cell lymphoma，ALK+ALCL）、ALK陰性間變大細胞淋巴瘤（ALK negative anaplastic large cell lymphoma，ALK-ALCL）、結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型（extra-nodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）、皮膚T細胞淋巴瘤（cutaneous T-cell lym?phoma，CTCL）。與B細胞淋巴瘤相比，T細胞來源的淋巴瘤侵襲性更強、惡性程度高、更易復發且預后更差。目前有很多臨床因素和指標已經被證實可以作為預后因子來指導治療，如年齡、性別、疾病狀態、Ann Arbor分期、組織亞型、國際預后指數（Internation?al Prognostic Index，IPI）、巨大腫塊、結外浸潤、血漿白蛋白水平、血紅蛋白濃度等［3］，其中IPI評分是迄今為止最為成熟、能簡便預測侵襲性NHL預后的臨床指標，且對治療有指導意義。但IPI評分主要對彌漫大B細胞性淋巴瘤有較好的預測價值，而PTCL因其較大的異質性，不同個體生物學行為、治療反應和預后差別大，使PTCL的臨床預測價值未能得到確定［4-5］。因此需要尋找一種臨床上廣泛開展、簡單實用且能提高預后評價準確性的檢測指標。近幾年，有文獻報道血清中C反應蛋白（C reactive protein，CRP）水平可作為NHL的一個簡單而實用的預后因子［6-8］。Hs-CRP和普通CRP同屬于一種蛋白，只是測定方法、精密度、靈敏度和測定的線性范圍不同。關于Hs-CRP與PTCL之間相關性的報道甚少，因此本研究通過乳膠增強免疫比濁法來測定PTCL患者治療前血清Hs-CRP水平，并與現有的臨床預后指標比較，來判斷其是否可以成為評估PTCL患者預后的新指標。

作者單位：浙江大學醫學院附屬第一醫院血液科（杭州市310003）

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2005年1月1日至2016年12月31日在浙江大學醫學院附屬第一醫院就診的初治PTCL患者247例，其中隨訪過程中失訪13例，實際入組234例，所有病例均經過病理組織學檢查及2008世界衛生組織（WHO）淋巴造血系統腫瘤分類標準確診，所有患者均按照Ann Arbor分期標準進行明確臨床分期。大多數患者予以CHOP（環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+強的松）、SMILE（地塞米松+甲氨蝶呤+異環磷酰胺+培門冬酰胺酶+依托泊苷）、CVAD-partA（環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+地塞米松）或其他有效的化療方案，也有部分患者接受了放療或姑息治療。其中男性患者159例，女性患者75例；ENKTL患者57例，ALK+ALCL患者7例，ALK-ALCL患者16例，AITL患者38例，CTCL患者7例，PTCL-NOS患者109例。中位年齡48（10～79）歲，中位隨訪時間23（1～150）個月。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 所有患者分別于開始治療前取外周靜脈血3 mL，分離血清，采用乳膠增強免疫比濁法檢測Hs-CRP，儀器為日本Hitachi日立LABOS?PECT008AS全自動生化分析儀，試劑購自上海申索佑福醫學診斷用品有限公司，參考區間0～8.0 mg/L，所有的數據是基于初診時的Hs-CRP水平，其他參數也是初診時的基線水平，并未做動態監測。

1.2.2 隨訪 電話隨訪每位患者，隨訪終點為死亡，末次隨訪時間2017年2月28日，總生存時間（overall survival，OS）自疾病診斷時至隨訪終點，以月計算。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 患者的特點

入組的234例患者中，162例（69.2%）初診時均有很好的體能狀態（ECOG PS 0～1），147例（62.8%）初診時存在B癥狀，乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高者有109例（46.6%），192例（82.1%）初診時已經達Ⅲ/Ⅳ期；IPI評分提示低危和中低?；颊?19例（50.9%），中高危和高?；颊?15例（49.1%）（表1，2）。

2.2 Hs-CRP與臨床特征相關性分析

所有患者Hs-CRP中位值為26.1（0～202）mg/L，運用ROC曲線來確定截點進而分組，最終本研究得出的截點為9.74 mg/L（圖1），結合其他研究中最佳截點的選擇，本研究把所有患者分為低Hs-CRP組（Hs-CRP≤10 mg/L）108例和高Hs-CRP組（Hs-CRP＞10 mg/L）126例，通過低Hs-CRP組和高Hs-CRP組各項臨床因素的比較，發現高Hs-CRP組會有更高比例的IPI評分、B癥狀、LDH升高、低白蛋白血癥、血紅蛋白降低、血小板減少等（表2）。

2.3 Hs-CRP值與PTCL患者及各型PTCL患者預后單因素分析

應用Kaplan-Meier生存曲線對Hs-CRP值的水平與預后關系進行單因素分析并比較兩組生存時間的差別，Hs-CRP≤10 mg/L患者的OS較Hs-CRP＞10 mg/L患者延長，兩組差異具有統計學意義（P＜0.001，圖2）。各PTCL亞型之間兩兩比較后發現ALK+ALCL和CTCL、AITL、PTCL-NOS之間差異具有統計學意義（P＜0.05），ALK+ALCL患者有更長的OS，ALK+ALCL和ALK-ALCL、ENKTL之間以及其余各亞型之間差異無統計學意義（P＞0.05，表1，圖3）。

表1 PTCL患者不同亞型之間生存期的比較Table 1 Comparison of OS in different PTCL subtypes

圖1 ROC曲線法建立患者預后分組示意圖Figure 1 ROC curve method was used to establish the prognosis map of patients

圖2 Hs-CRP≤10 mg/L和Hs-CRP＞10 mg/L患者的OS比較Figure 2 Comparison of OS in patients with Hs-CRP≤10 mg/L and Hs-CRP＞10 mg/L

2.4 生存和預后分析

隨訪中位時間 23（1～150）個月后，有 135例（57.7%）患者已經死亡，通過Cox多因素分析顯示，血小板計數、Hs-CRP數值、白蛋白水平、IPI評分與OS有顯著相關性（P＜0.05），性別、年齡、分期、B癥狀、LDH水平、白細胞計數、血紅蛋白濃度與OS無顯著相關性（P＞0.05，表3）。通過Cox多因素分析Hs-CRP與PTCL各型患者預后關系發現Hs-CRP與ALCL和ENKTL有顯著相關性（P＜0.05），與AITL和PTCLNOS無顯著相關性（P＞0.05，表4）。

圖3 PTCL患者不同亞型的OS生存曲線比較Figure 3 Comparison of OS curves among PTCL patients with different subtypes

表3 應用Cox模型進行多因素生存分析Table 3 COX multivariate regression analysis in PTCL patients

表4 Hs-CRP水平與PTCL各亞型OS相關性分析Table 4 Correlation analysis of Hs-CRP and OS of different PTCL subtypes

3 討論

本研究采用Hs-CRP＞10 mg/L作為截點來進行分組，也有學者研究NHL以7 mg/L或19 mg/L來進行分組［9-10］，另外還有部分學者是以CRP＞10 mg/L作為截點［11］。截點的不同，一方面和檢測儀器以及試劑有關，另一方面很大程度上和采用ROC曲線分析時定義的終點事件不同有關。目前本實驗室的正常值參考區間為0～8.0 mg/L，結合當前的研究發現，Hs-CRP＞10 mg/L更有可能與炎性反應和惡性腫瘤有關［12］。所以，本研究采用Hs-CRP＞10 mg/L作為本次研究的截點，盡管因為方法的不同造成有很多Hs-CRP的cut off值，但本研究發現隨著Hs-CRP濃度的升高，預后也會更差。

CRP屬于一類急性時相反應蛋白，其在急性炎癥時機體高表達，能夠與肺炎球菌細胞壁相結合，為C多糖類蛋白質［13］。CRP是在肝細胞中合成的，受致炎細胞因子及白細胞介素1（interleukin 1，IL-1）、白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）及腫瘤壞死因子α（tu?mor necrosis factor α，TNFα）的調節，Hs-CRP水平的增高反映了介導炎癥的細胞因子如IL-1、IL-6及TNFα的存在，其迅速增高和參與炎性反應及組織損傷修復有關。這些炎癥因子在多種腫瘤患者中高表達，一方面可促進腫瘤生長、增殖、轉移；另一方面這些炎癥因子可刺激肝細胞合成CRP［14-16］，這可能就是各種腫瘤患者Hs-CRP增高的原因。

本研究檢測了234例PTCL患者的血清Hs-CRP水平，發現血清Hs-CRP水平與IPI指數、Ann Arbor分期、B癥狀、LDH、白蛋白、血紅蛋白、血小板有關，與年齡、性別、ECOG、白細胞無顯著相關性。Troppan等［4］也在研究中指出CRP水平的高低與分期和IPI評分有關，Ⅳ期患者CRP水平比Ⅰ～Ⅱ期或Ⅲ期的略高。此外，較高的CRP水平也是一項不利的預后因素，CRP水平也高，OS也越短。本研究通過低值組和高值組Hs-CRP生存分析的比較，發現Hs-CRP≤10 mg/L的患者會有更長的OS，各PTCL亞型之間兩兩比較后發現ALK+ALCL和CTCL、AITL、PTCL-NOS之間差異具有統計學意義，ALK+ALCL患者有更長的OS，ALK+ALCL和ALK-ALCL、ENKTL之間以及其余各亞型之間差異無統計學意義。本研究并未發現ALK+ALCL和ALK-ALCL之間預后有顯著性差異，通過對兩者各項臨床因素的比較發現ALK+ALCL患者的IPI評分和臨床分期均高于ALK-ALCL，同時樣本量少可能也是影響因素。通過Cox多因素分析顯示，血小板計數、Hs-CRP、白蛋白水平、IPI與OS有顯著相關性，可以作為判斷預后的指標。通過Cox多因素分析Hs-CRP與PTCL各型患者預后關系發現Hs-CRP與間變大細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤有顯著相關，與免疫母細胞淋巴瘤和外周T細胞淋巴瘤非特指型無顯著相關性。

有相關研究對直腸癌、前列腺癌、肉瘤、胰腺癌和小細胞肺癌的血清CRP測定時發現，CRP增高的腫瘤患者比CRP正常的患者生存率低［17-20］。因此，CRP是判斷腫瘤患者生存率一項有意義的指標。近年來，有關PTCL的預后仍是研究的熱點，Cao等［5］報道CRP是彌漫大B淋巴瘤患者的獨立預后因素，同時Troppan等［4］也研究CRP與彌漫大B淋巴瘤預后的相關性，發現CRP可以作為彌漫大B淋巴瘤的獨立預后因素，并且建議把CRP添加到預后模型IPI中，從而改善預測能力。Li等［3］也報道了CRP與結外NK/T淋巴瘤細胞之間的相關性，并且認為CRP這個新預后指標優于IPI。通過上述報道本研究發現CRP與各類型的非霍奇金淋巴瘤預后存在密不可分的關系，結合本研究結果表明血清CRP可以作為PTCL患者一個潛在的、有價值的獨立預后指標，對于預后不良的患者需要更加積極的治療，同時本研究也發現血小板減少和低白蛋白血癥也與PTCL患者預后相關。分析原因，血小板減少首先與化療、放療所致骨髓抑制有關，其次腫瘤侵犯骨髓引起血小板減少，病毒和細菌感染也可以導致血小板合成受影響，低蛋白血癥可能是由于化療引起的肝臟損害以及惡性淋巴瘤患者腫瘤細胞浸潤至肝臟，造成肝臟合成功能降低，引起白蛋白降低?？v觀本研究，不足之處為吸煙、酗酒、糖尿病、肝炎等相關性因素未考慮在列，本研究應該注意到這些因素與CRP水平的增高是否有關系。隨著研究的深入，越來越多的因素被發現并作為PTCL預后的新指標，有研究報道了138例接受以蒽環類藥物為主治療的PTCL患者，發現12、24個月的無事件生存期（event free survival，EFS）和OS直接相關，提示EFS12可以作為PTCL的預后新指標。這些預后新指標的發現，包括CRP水平與PTCL患者預后的密切聯系，有助于提供一個新的預后模型來應用于臨床工作［21-24］。

綜上所述，本研究提示Hs-CRP水平可以作為反映PTCL患者預后的一個指標，由于其在臨床中運用起來簡單方便，而且目前在很多地區的醫院已經被列為常規的檢測項目，因此可以通過檢測Hs-CRP水平來判斷患者的預后，及時評估病情，指導治療，調整治療方案。但是因Hs-CRP的數值受諸多因素的影響，在實際的臨床工作中還需排除其他相關因素的影響，結合患者的實際情況，正確合理的運用該指標來指導臨床工作。

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（2017-05-18收稿）

（2017-06-23修回）

（編輯：孫喜佳 校對：鄭莉）

Prognostic evaluation of high sensitivity-C reactive protein in peripheral T-cell lymphoma

Yelong CHEN,Wanzhuo XIE,Shanshan MA,Danlei LU,Li LI,Jingjing ZHU,Xiudi YANG,Lixia ZHU,Yanlong ZHENG,De ZHOU,Xiujin YE

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.553

Correspondence to:Wanzhuo XIE;E-mail:xiewanzhuo@zju.edu.cn

Department of Hematology,First Affiliated Hospital of Medical School of Zhejiang University,Hangzhou 310003,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81372256)

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81372256）資助

謝萬灼 xiewanzhuo@zju.edu.cn

陳葉龍 專業方向為血液病的骨髓形態學診斷。

E-mail：181730496@qq.com