肝動脈化療栓塞術聯合阿帕替尼治療中晚期原發性肝癌療效評價

楊澤冉 蘇天昊 尉建安 陳廣 肖國文 金龍

肝動脈化療栓塞術聯合阿帕替尼治療中晚期原發性肝癌療效評價

楊澤冉 蘇天昊 尉建安 陳廣 肖國文 金龍

目的：評價肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）聯合口服阿帕替尼治療中晚期肝癌的近期療效。方法：收集2016年6月至2016年10月于首都醫科大學附屬北京友誼醫院接受TACE聯合口服阿帕替尼250 mg/d治療的21例中晚期原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的臨床資料；采用影像學中最新修訂的實體瘤療效評價標準（modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST），回顧性分析聯合治療1個療程（平均約28 d）后患者的治療效果，并對不良反應進行分析。結果：21例患者中，完全緩解（complete response，CR）3例（14.3%），部分緩解（patial response，PR）6例（28.6%），疾病穩定（stable disease，SD）5例（23.8%）。疾病控制率（disease control rate，DCR）為61.9%，客觀緩解率（objective rate，ORR）為38.1%。疾病進展（progressive disease，PD）2例（9.5%）。21例患者治療中出現的不良反應：乏力17例（94.4%），胃腸道癥狀14例（66.7%），手足綜合征4例（19.0%），血壓升高4例（19.0%），并出現不同程度的聲音嘶啞、頭痛頭暈、蛋白尿等。結論：TACE聯合阿帕替尼對中晚期原發性肝癌的臨床治療近期效果滿意，治療過程中不良反應發生率較高，需給予積極處理。

原發性肝癌 化療栓塞術 靶向藥物 阿帕替尼

AbstractObjective:To evaluate the therapeutic effect of transarterial chemoembolization(TACE)combined with apatinib on patients with advanced hepatocellular carcinoma(HCC).Methods:Twenty-one patients were treated with TACE combined with 250 mg of apatinib once a day.Disease classification was assessed by investigators using the modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors(mRECIST).The evaluation period was 28 days.Results:The therapeutic effects were classified as follows:3 patients(14.3%)had complete response,6 patients(28.6%)had partial response,5 patients(23.8%)had stable disease,and 2 patients(9.5%)had progressive disease.The disease control rate was 61.9%,and the objective response rate was 38.1%.In patients,the most frequent adverse events were fatigue(94.4%),anorexia(23.8%),diarrhea(19.0%),hypertension(19.0%),and hand-foot syndrome(19.0%).Conclusion:The short-term therapeutic effect revealed that the combination of TACE and apatinib could be a promising treatment for patients with advanced HCC.Adverse events should be closely monitored and provided with active management.

Keywords:hepatocellular carcinoma,transarterial chemoembolization,targeted therapy,apatinib

原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球常見的惡性腫瘤，居癌癥致死率的第3位［1］。中國是HCC高發區，發病例數約占全球55%，死亡人數占50%，在與腫瘤相關的死亡中僅次于肺癌，位居第二。

早期HCC多采用手術切除方式，而針對中晚期HCC首選的姑息性治療方法為肝動脈化療栓塞術（transarterial chemoembolization，TACE）［2］，但也存在一些缺陷，如腫瘤組織滅活不完全等。有報道認為，TACE聯合靶向藥物治療，有助于提高腫瘤控制率［3］。本研究主要評價TACE聯合阿帕替尼對中晚期HCC的臨床治療效果。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2016年6月至2016年10月就診于首都醫科大學附屬北京友誼醫院接受TACE聯合口服阿帕替尼的21例患者臨床資料，所有患者均經影像學檢查及相關腫瘤指標臨床確診，并接受1次或多次TACE或單純TACE治療，術后3 d均開始口服阿帕替尼（表1）。本研究符合第21屆世界醫學協會聯合大會（赫爾辛基，1964年）建立的倫理規范和所有后續的修訂案。研究治療方案均與患者及家屬充分溝通，所有患者選擇TACE聯口服合阿帕替尼治療，并簽署知情同意書。甲磺酸阿帕替尼片經Ⅰ、Ⅱ期研究可安全用于治療HCC，并已通過國家食品藥品監督管理總局（CFDA）頒發的《藥物臨床試驗批件》（受理號：CXHB1100041蘇）。

作者單位：首都醫科大學附屬北京友誼醫院放射介入科（北京市100032）

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者均因肝內多發病灶或有遠處轉移而不適合行手術治療，均接受1次或多次TACE，且單純TACE治療后效果不佳或疾病進展（progressive disease，PD）：所有目標病灶的長徑總和增加≥20%，其絕對值≥5 mm，或出現新的病灶。TACE術后3 d給予甲磺酸阿帕替尼片治療，初始劑量為250 mg/d，餐后服用每日1次（每日盡量同一時間服用），28 d為1個治療周期；可依據受試者的不良反應進行劑量調整（第1次下調125 mg/d）；如不良反應完全恢復，可恢復至上一劑量水平，在肝功能未受損的情況下（根據患者轉氨酶及膽紅素水平等實驗室指標綜合判斷），進行后續TACE治療，治療前3 d停用阿帕替尼，治療后3 d繼續給予阿帕替尼治療。

1.2.2 隨訪 所有患者經TACE聯口服合阿帕替尼治療，間隔28 d門診或住院隨訪1次，隨訪內容包括：血常規、總膽紅素水平、白蛋白水平、血清轉氨酶含量、凝血功能、乙肝5項、甲胎蛋白含量、血肌酐和尿素氮、增強CT或MRI（每2個月1次）、藥物不良反應等。

1.2.3 療效評價 采用最新修訂的實體瘤療效評價標準（modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST），分 為完全 緩 解（complete re?sponse，CR）：所有靶病灶動脈期強化消失；部分緩解（partial rate，PR）：所有目標病灶的長徑總和減少≥30%；疾病穩定（stable disease，SD）：變化介于PR和PD之間；PD：所有目標病灶的長徑總和增加≥20%，并且長徑總和增加的絕對值≥5 mm，或出現新的病灶。療效指標：計算疾病控制率（disease control rate，DCR＝CR+PR+SD）和客觀緩解率（objective response rate，ORR=CR+PR）。藥物不良反應評價采用美國國家癌癥研究所（NCI）常見毒性標準（NCI CTC v4.0）。如NCI毒性分級標準未列出，可根據以下標準判斷：Ⅰ度（輕微）：有不舒服的感覺，但不影響每日正?；顒?；Ⅱ度（中）：不舒服的程度影響每日正?；顒?；Ⅲ度（嚴重）：不能工作或正?；顒?；Ⅳ度（致命）：致殘或致死。

1.3 統計學分析

采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析，歸納患者的基本特征、不良反應，并進行比較。生存質量評分與基線檢查值進行的比較，采用配對t檢驗或符號秩和檢驗比較組內前后差異。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

表1 患者一般資料Table 1 Patient information

2 結果

2.1 患者一般情況

截至2016年9月30日，所有患者隨訪率為100%，中位隨訪時間為21.85 d。TACE中位治療次數為4.5次，阿帕替尼使用時間為TACE術后3 d，初始使用劑量為250 mg/d，參照mRECIST標準評價患者聯合治療1個療程后的結果（表2）。圖1、2為2例聯合治療后評估療效較好患者的影像資料。隨訪期間共發生PD 2例（9.5%）（其中1例口服阿帕替尼1個療程后無任何不良反應，腫瘤靶病灶最大徑由原來4.3 cm進展為7.3 cm，且有多發新出現病灶；1例口服阿帕替尼2周后出現胸悶氣短，呼吸困難，患者自行停藥，腫瘤靶病灶增大，病灶數量增多）。1例口服阿帕替尼1周后因出現乏力、惡心、嘔吐癥狀，自行停藥；2例因口服阿帕替尼1周后出現不能控制的高血壓，停藥；1例因口服阿帕替尼14 d后出現心動過緩，不穩定性心絞痛，停藥。死亡1例（患者因腦轉移瘤死亡）。

實驗室檢查分析顯示（表3），行TACE聯合阿帕替尼治療1個療程后，與末次TACE檢驗結果相比，6例甲胎蛋白由≥2 000 ng/mL下降至≤400 ng/mL，有明顯降低趨勢且肝功能無明顯變化（隨訪中1例死亡，4例自行停藥，實驗室檢查共16例患者）。

表2 聯合治療后mRESlST評價結果Table 2 Results of mRESIST after administering the combined treatment

圖1 患者男性，36歲，發現HCC 1個月，CT示TACE聯合阿帕替尼治療后腫瘤變化情況Figure 1 A 36-year-old male patient diagnosed with HCC for 1 month.CT showed the tumor change after TACE and apatinib treatment

圖2 患者男性，57歲，發現HCC 3個月余。CT與DSA顯示TACE聯合阿帕替尼治療后腫瘤變化情況Figure 2 A 57-year old male patient diagnosed with HCC for 3 months.CT and DSA showed tumor change after TACE and apatinib treatment

表3 聯合治療后實驗室檢查隨訪結果Table 3 Laboratory values after administering the combined treatment

2.2 不良反應

21例患者中，17例出現乏力癥狀；5例出現聲音嘶啞，經休息后可緩解；2例患者出現頭痛、頭暈癥狀；5例患者食欲減退伴有惡心嘔吐癥狀；4例出現手足綜合征；1例皮疹，經外用爐甘石洗劑或其他外用軟膏后癥狀緩解，并且經長期口服阿帕替尼治療后，多數患者可耐受。4例患者出現血壓升高，其中3例出現高血壓后口服降血壓藥物治療，可緩解；1例最高血壓達220/100 mmHg，口服3種聯合降低血壓藥，效果不明顯，于是停用阿帕替尼治療高血壓危相，血壓平穩后，繼續口服阿帕替尼治療。10例出現轉氨酶升高，7例總膽紅素升高，5例膽堿酯酶降低，經保肝降酶等藥物治療后好轉，繼續口服阿帕替尼治療。2例出現蛋白尿，經藥物治療后效果不明顯停藥。2例口服阿帕替尼1周后出現不穩定性心絞痛，并伴有喘憋、呼吸困難等癥狀，不可耐受，停用阿帕替尼治療，于?？评^續治療（表4）。

表4 聯合治療中患者出現的不良反應Table 4 Adverse events of the combined treatment

3 討論

TACE普遍用于治療中晚期HCC，其優勢在于更有效地對腫瘤進行針對性治療，從而達到抑制腫瘤生長的目的［4］。然而，單純的TACE治療需要短時間內多個周期進行，并且存在腫瘤滅活不徹底等缺陷。最近多項研究證實［5-6］，TACE術后會導致栓塞組織細胞缺血缺氧，從而分泌多種生長因子（如VEGF），促進腫瘤生長和轉移。血管新生是惡性腫瘤發生與進展過程中最關鍵的步驟。既往有研究報道［7-8］索拉非尼聯合TACE，最長生存期長達30個月，可以有效延長中晚期肝癌患者生存期。因此，TACE聯合靶向血管生成抑制劑，不僅可以有效的抑制腫瘤周邊的血管新生，還可延緩腫瘤的進展，進而提高腫瘤治療效果。

阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑（epi?dermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）。多項體內、外試驗發現，阿帕替尼對控制多種類型的腫瘤有顯著作用，可通過抑制腫瘤細胞的活性及侵襲能力，并通過RET/Src等信號通路產生多種細胞毒性，達到抗腫瘤的目的［9］。試驗表明［10-12］阿帕替尼可顯著延長晚期腫瘤患者的生存期和無進展生存期，提高DCR。然而，TACE聯合口服阿帕替尼應用于肝癌患者的療效尚缺乏報道。本研究收集TACE聯合口服阿帕替尼的21例患者進行初步報道。

研究發現，TACE后聯合阿帕替尼250 mg治療1個療程后，腫瘤內壞死組織增多，腫瘤負荷明顯縮小，表明阿帕替尼抗腫瘤血管生成具有明顯的療效。Ⅱ期臨床前數據顯示［13］，阿帕替尼可有效抑制靜脈血管內皮細胞的增殖、遷移并阻礙血管生成。同時，有研究顯示［14］，單獨應用阿帕替尼能明顯抑制VEGF-2的下游表皮因子受體生成從而阻止血管新生，并且明顯優于其他抗血管生成藥物，有效率為49.0%vs.33.5%。Zhang等［15］研究表明阿帕替尼可以有效抑制血管增殖、組織血管遷移，為本研究提供了理論依據。

本研究的療效隨訪觀察中，發現TACE聯合阿帕替尼的21例患者首次治療后，CR為3例（14.3%），PR為6例（28.6%），SD為5例（23.8%）。聯合治療效果較好，其中DCR為61.9%，ORR為38.1%。但也有部分患者療效欠佳，其中PD為2例（9.5%）。DCR明顯高于Kuzuya等［16］研究關于索拉菲尼治療中晚期HCC33.3%的有效率。同時，本研究中伴有門靜脈轉移的患者，在行聯合治療后，其門靜脈瘤栓壞死，血流恢復。既往研究表明［17］HCC合并門脈癌栓是臨床治療上面臨的一道難題，單一模式治療效果均不理想，總體療效差，不僅引起腫瘤細胞的肝內播散，還導致病情快速進展、肝功能惡化，嚴重影響患者的預后。TACE聯合口服阿帕替尼為治療HCC合并門脈癌栓的患者提供了新的治療選擇。

本研究關于藥物不良反應的觀察中發現：21例患者中17例出現乏力，其中10例（47.6%）為Ⅰ度，7例（33.3%）為Ⅱ度，無患者出現重度乏力；14例（66.7%）出現輕度胃腸道反應，其中手足綜合證4例（19.0%），上述不良反應多數不影響正?；顒?，說明口服阿帕替尼不良反應輕，多數患者可以耐受。此外，1例（4.8%）患者出現嚴重腹瀉，3例（14.3%）出現Ⅱ～Ⅲ級高血壓，1例（4.8%）出現中度蛋白尿，影響日常生活，但經藥物治療后好轉，并繼續阿帕替尼治療；1例（4.8%）出現不可控制的高血壓、重度蛋白尿等重度不良反應，中途停用阿帕替尼并經?？浦委熀?，繼續服用阿帕替尼。臨床治療中應注意觀察不穩定性心絞痛等不良反應，一旦出現應立即停藥，并于?？浦委?，以免造成致命性危害。本研究建議既往有冠狀動脈粥樣硬化或心絞痛等心臟疾病病史的患者，謹慎口服阿帕替尼等抗血管生成藥物，以免影響因心臟缺血引起的代償性側枝循環建立，從而造成嚴重后果。

本研究結果提示，患者的不良反應程度可能與療效正相關。21例患者中，3例CR及6例患者口服阿帕替尼治療后1～3 d即出現乏力、手足綜合征、高血壓等不良反應：其反應程度高于平均水平，經對癥治療后可耐受的患者，治療1個療程后復查甲胎蛋白較前明顯降低；腹部CT顯示：所有靶病灶動脈期強化消失，腫瘤液化壞死明顯或所有目標病灶的長徑總和減少≥30%以上。2例PD患者中，1例患者無任何不良反應出現，復查甲胎蛋白較前明顯增高＞2 000 ng/mL。本研究發現，停用阿帕替尼治療后，較未口服阿帕替尼治療前，病灶增多，惡化加重，腫瘤控制不理想。2例PD患者中，1例患者口服阿帕替尼2周后出現胸悶氣短，呼吸困難，患者自行停藥，再次復查腹部CT顯示腫瘤靶病灶增大，病灶數量增多。其余4例中途停藥的患者，再次復查腹部CT較服藥前病灶均有不同程度增大。經過1個療程的觀察，口服阿帕替尼普遍出現乏力、惡心、嘔吐、手足綜合征等不良反應，有些患者甚至可出現不能耐受等情況。經驗認為口服阿帕替尼初始劑量為250 mg/d，患者可避免嚴重不良反應，同時可獲得較理想的治療效果，且依從性好。若患者出現不可耐受的不良反應、肝腎功能在口服藥物期間出現嚴重的損害，或腫瘤標志物持續上升等情況，口服阿帕替尼可下調劑量至125 mg/d；若無不良反應或復查患者病灶持續增長等情況出現，可根據患者一般情況及肝腎功能上調劑量至125 mg/d。阿帕替尼服用期間出現不同程度的不良反應，可能與阿帕替尼抑制全身微小血管新生有關。

綜上所述，抗血管生成靶向藥物可有效抑制腫瘤細胞生長，同時減少轉移的發生。本研究中TACE聯合口服阿帕替尼對中晚期HCC的治療近期療效較好。有望提高TACE治療中晚期HCC的療效，降低患者體內腫瘤負荷，提高患者帶瘤生存質量。但由于本研究臨床樣本較少，隨訪時間較短，遠期治療的安全性、有效性及生存期仍需大樣本的臨床隨機對照研究進一步驗證。

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（2017-03-30收稿）

（2017-07-08修回）

（編輯：鄭莉 校對：孫喜佳）

Therapeutic effect of transarterial chemoembolization combined with apatinib on patients with advanced hepatocellular carcinoma

Zeran YANG,Tianhao SU,Jian'an YU,Guang CHEN,Guowen XIAO,Long JIN

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.816

Correspondence:Long JIN;E-mail:longerg@hotmail.com

Department of Interventional Radiology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100032,China

金龍 longerg@hotmail.com

楊澤冉 專業方向為放射介入學。

E-mail：279790943@qq.com