腸道菌群通過腦腸軸影響腫瘤的發生發展*

胥婧 劉齊雨 李可 康玉 徐叢劍

腸道菌群通過腦腸軸影響腫瘤的發生發展*

胥婧 劉齊雨 李可 康玉 徐叢劍

正常情況下，人體腸道內菌群保持相對穩定的狀態，共生菌、益生菌和病原菌的比例維持相對穩定。腸道菌群失調可改變腸道內的生理環境，還能通過各種途徑引起人體腸外組織器官生理狀態的改變，甚至影響腫瘤的發生發展。腦腸軸是其中一條通路，由免疫、代謝、神經內分泌和迷走神經等途徑構成。本文旨在討論腫瘤和腸道菌群之間的關系以及腸道菌群通過腦腸軸的4條途徑改變機體的應激水平，從而影響腫瘤發生發展的相關機制，同時就腸道菌群調控在腫瘤治療中的作用進行了探討。

腸道菌群 腦腸軸 慢性應激 腫瘤

AbstractUnder normal circumstances,the gut microbiota and the proportion of symbiotic bacteria,probiotics,and pathogens remain relatively stable,but dysbiosis in the gut can change not only the physiological environment of the intestine but also the physiological state of some distant tissues and organs.This condition can even lead to tumor development.Gut-brain axis is a pathway through which gut microbiota can influence tumor growth and is associated with other pathways,such as immune,metabolic,neuroendocrine,and vagal neural pathways.This paper reports the relationship between tumor growth and microbial groups in the gut and the mechanisms of gut dysbiosis inducing a chronic stress state via the gut–brain axis,which affects tumor development.This paper also presents the role of gut microbiota in tumor treatment.

Keywords:gut microbiota,gut-brain axis,chronic stress,tumor

腫瘤發生發展機制一直是研究的熱點，受體內和體外多種信號通路直接或間接的調節，與機體的免疫代謝等生命活動密切相關。近年來，流行病學調查發現腸道菌群失調和腫瘤的發生發展存在一定的聯系，不僅和腸道腫瘤相關，還和腸外腫瘤，如乳腺癌和肝癌等相互影響［1］，其相應機制的研究引起了廣泛的關注。

人體腸道定植了與健康密切相關的近1014個細菌，是人體真核細胞數量的10倍左右［2］，主要分為共生菌、益生菌和病原菌3種，正常情況下這3種細菌之間維持相對穩定的狀態。這些微生物通過輔助機體對食物中復雜多糖的酵解來調節機體的代謝，同時還在免疫系統的正常發育中發揮重要作用［3］，參與機體的生長發育。飲食、抗生素的使用和疾病等因素都會打破腸道菌群的穩態［4］，引起失調，不僅改變腸道內的生理環境，還能通過免疫和代謝等途徑引起人體腸外組織器官生理狀態的改變，從而影響相應腫瘤的發生發展，但具體機制還有待進一步研究。

近幾年，研究表明腸道菌群能通過腦腸軸影響機體的應激水平和應激行為［5］。腦腸軸是腸道和大腦神經系統之間的雙向調節通路，主要由免疫、代謝、神經內分泌和迷走神經等4條途徑構成［6］。在小鼠模型中腸道菌群和焦慮應激行為存在直接的聯系，而在炎性腸病受試者中將腸道菌群和應激障礙相聯系所得到的研究數據和動物模型的結果一致［7］。將抑郁患者的腸道菌群移植到無菌小鼠體內，會使小鼠產生類似于抑郁個體的生理學特征，出現一些抑郁表型，如快感缺乏和焦慮樣行為［8］。而研究表明緊張、焦慮和抑郁等慢性應激狀態與腫瘤的發生發展密切相關，通過交感神經系統和神經內分泌系統明顯影響腫瘤的生物學行為及預后［9］。本文將討論腫瘤和微生物組之間的關系以及腸道菌群通過腦腸軸影響腫瘤發生發展的相關機制研究。

作者單位：復旦大學附屬婦產科醫院中西醫結合科（上海市200011）

1 腦腸軸通路

目前已有的研究表明，腦腸軸主要包括免疫、神經內分泌、迷走神經和短鏈脂肪酸4條主要途徑［6］（圖1）。

圖1 腸道菌群通過腦腸軸影響腫瘤進展的相關通路Figure 1 Pathways of gut microbiota affecting tumor progression via the gut-brain axis

1.1 免疫途徑

腸上皮細胞和免疫細胞表面存在模式識別受體，與細菌相關分子結構，如脂多糖、肽聚糖和鞭毛蛋白等結合，釋放細胞因子等相關免疫活性物質［10］，透過腸上皮屏障影響免疫系統和炎癥的發生。腸道慢性炎癥會引起小鼠的焦慮樣行為，伴有下丘腦腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）表達水平的下降，而益生菌長雙歧桿菌的使用能明顯逆轉焦慮行為并且恢復BDNF的表達［11］，可見腸道微生物能通過免疫相關因子調節神經系統的功能，影響機體的應激水平。研究表明，慢性應激能通過交感神經系統和神經內分泌系統產生的兒茶酚胺、腎上腺皮質激素等因子顯著影響腫瘤的發生發展以及預后［12］。

1.2 神經內分泌途徑

神經內分泌途徑最主要的組成部分是下丘腦-垂體-腎上腺素（HPA）軸。HPA軸在應激狀態中主要介導腎上腺皮質激素的分泌。而腸道菌群在HPA軸的正常發育過程中不可或缺，正確的腸道定植才能確保這條應激相關信號通路的形成［13］。無菌小鼠存在一定的抗焦慮行為，和無特定病原微生物的對照小鼠相比，基礎HPA軸的活性在束縛應激條件下明顯升高，血清皮質酮的水平明顯升高，但用嬰兒雙歧桿菌進行干預后，能重建腸道菌群從而使HPA軸對束縛應激的反應恢復正常［14］。研究表明應激相關激素能促進腫瘤細胞的生長，如乳腺和前列腺腫瘤細胞，還能促進卵巢癌細胞的細胞-基質黏附，并且關于應激激素影響腫瘤細胞遷徙和轉移的研究也越來越多［15］。腸道菌群失調引起的HPA軸過度活躍導致的應激激素升高能通過促進腫瘤細胞的生長轉移，抑制細胞的免疫功能等影響腫瘤的進展。

在抑郁的動物模型中，γ-氨基丁酸（γ-aminobu?tyric acid，GABA）受體在額葉皮質的表達變低，而在鼠李糖乳桿菌喂養后的動物模型中，GABA的表達有所增加［16］。有研究表明，GABA受體激動劑能抑制腸癌的轉移［17］。并且，GABA還能抑制血清和腫瘤中的去甲腎上腺素、腎上腺素和皮質醇的水平，在治療肺癌時還能出現逆轉慢性應激的效應［18］。而腸道益生菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌等能產生神經遞質GABA作用于腦腸軸［19］，抑制應激相關激素的水平，抑制HPA軸和交感神經系統兩條通路，逆轉機體的慢性應激狀態，從而抑制腫瘤的發展。

1.3 迷走神經途徑

迷走神經能作為連接腸道和大腦神經功能的紐帶，將腸道菌群失調的信息傳遞到大腦，引起機體的焦慮和抑郁等慢性應激情緒，從而影響腫瘤的進展。迷走神經刺激被認為是治療部分耐受性抑郁患者的一種方法，表明迷走神經在調節情緒行為中的重要作用［20］。研究表明，鼠李糖乳桿菌能改善大鼠的焦慮、抑郁行為并且降低應激導致的皮質酮水平，但是這種對行為和生理反應的作用需要依賴迷走神經，迷走神經切斷術后的大鼠不能觀察到上述行為和神經化學方面的改變，故迷走神經切斷術能抑制鼠李糖乳桿菌的抗焦慮和抗抑郁作用［21］。腸道菌群對機體慢性應激水平的改變必須依賴于迷走神經的存在，具體機制目前尚不明確。

1.4 短鏈脂肪酸途徑

短鏈脂肪酸是腸道乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌酵解未消化吸收的碳水化合物形成的代謝產物，包括乙酸、丙酸和丁酸等。研究表明，短鏈脂肪酸能穿過腸黏膜進入系統循環，調節小神經膠質細胞的成熟過程和功能［22］，而小神經膠質細胞作為腦組織中的巨噬細胞，對大腦的正確發育具有重要作用，在神經精神疾病的病理過程中發揮重要作用［22］。小神經膠質細胞正常功能和結構的缺失會導致抑郁和相關的神經可塑性及神經發生過程的受損，所以部分形式的抑郁癥被認為是小神經膠質細胞疾?。?3］。腸道菌群數量不足會造成小神經膠質細胞缺陷，這種缺陷通過重新定植復雜的腸道菌群種類能恢復小神經膠質細胞的部分功能［22］。腸道菌群的失調，益生菌比例的降低，腸道菌群豐度不夠等情況會導致循環中短鏈脂肪酸濃度降低，導致小神經膠質細胞形態和功能發育障礙，從而引起抑郁等慢性應激狀態，通過應激相關途徑影響腫瘤的發展及預后。

綜上所述，腸道菌群可能通過腦腸軸的4條途徑改變機體的應激水平，從而影響腫瘤的進展。

2 腸道菌群調控的臨床前研究

目前，用于控制腸道菌群的方法主要為口服益生菌［24］、飲食控制［25］和糞菌移植［26］。

2.1 輔助腫瘤治療臨床前研究

腸道菌群用于輔助腫瘤的治療已有相關研究出現。Lida等［27］研究微生物群對免疫治療（CpG寡核苷酸）和奧沙利鉑功效的影響，發現兩種療法在缺乏微生物群的荷瘤小鼠中功效降低，可見微生物對于激活腫瘤的先天免疫應答的重要性。還有研究發現微生物群對用環磷酰胺處理的荷瘤小鼠具有相似的作用，但在上述情況下，微生物促進的是針對腫瘤的適應性免疫應答［28］。腫瘤的免疫應答依賴腸道微生物的存在，抗生素治療或者無菌小鼠對CTLA-4的免疫治療無反應，該缺陷通過用脆弱桿菌灌流，脆弱桿菌多糖免疫或過繼轉移脆弱桿菌特異性T細胞解決［29］。類似的效果在PD-L1的免疫治療中也有發現，黑色素瘤生長小鼠具有獨特的共生菌群，自發性抗腫瘤免疫能力存在差異，但這種差異在糞菌移植后能被消除，單獨口服雙歧桿菌將腫瘤控制到與PDL1特異性抗體治療相同的程度，而聯合治療幾乎能完全消除腫瘤的生長［30］?，F有數據均表明，操縱微生物群能調節腫瘤的免疫應答及治療，是否通過腦腸軸的免疫途徑，還亟需進一步的臨床研究驗證。

2.2 減少腫瘤治療不良反應

除了輔助腫瘤的免疫治療，還能通過減少腫瘤治療的不良反應而增加腫瘤治療的效果。目前，化療在腫瘤患者中越來越常見，殺滅腫瘤細胞的效果顯著，但伴隨的不良反應也相對較多，其中胃腸道反應最為常見，表現為惡心嘔吐、食欲不振等［31］，被認為是化療對腦腸軸產生不利影響的前驅癥狀，與腦腸軸的激活相關［32］，會影響腫瘤的預后和患者的生存質量，降低化療的療效和依從性。有研究還強調化療導致的腦腸軸相關癥狀的產生可能是因為影響了迷走神經的功能［32］，可能和相關神經遞質有關。所以腦腸軸對于控制腸道不良反應，改善化療后的生存質量，增加化療的療效具有重要的意義。

3 結語

關于腸道菌群和腫瘤之間的研究日益增多，但是腸道菌群的差異是影響腫瘤進展的因素，還是腫瘤病理生理改變造成的一種結果，目前尚無確切統一的結論。而腸道菌群影響腫瘤進展，調節腫瘤治療效果的研究大多局限于動物實驗，推廣到人體還需謹慎［7］。

本文主要討論了腸道菌群通過腦腸軸途徑改變機體應激水平從而通過HPA軸和交感神經系統影響腫瘤進展的機制，旨在為腫瘤發生機制的研究提供新的思路以及為腫瘤的臨床治療提供新的方向。

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（2017-02-14收稿）

（2017-08-14修回）

（編輯：武斌 校對：孫喜佳）

Influence of gut microbiota on the development of tumor via the gut-brain axis

Jing XU,Qiyu LIU,Ke LI,Yu KANG,Congjian XU

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.160

Correspondence to:Yu KANG;E-mail:yukang@fudan.edu.cn

Department of Chinese and Western Integrative Medicine,Fudan University Affiliated Obstetric and Gynecology Hospital,Shanghai 200011,China

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81472423)and the Science and Technology Commission of Shanghai Municipality(No.14430723000)

*本文課題受國家自然科學基金項目（編號：81472423）和上海市科委基金項目（編號：14430723000）資助

康玉 yukang@fudan.edu.cn

胥婧 專業方向為卵巢癌和慢性應激的相關研究。

E-mail：doctor_xj@163.com