腹腔微環境與結直腸癌腹膜轉移關系的研究進展

楊超 肖曠 宋丹 童仕倫 綜述 鄭勇斌 審校

腹腔微環境與結直腸癌腹膜轉移關系的研究進展

楊超 肖曠 宋丹 童仕倫 綜述 鄭勇斌 審校

腹膜轉移是結直腸癌（colorectal cancer，CRC）常見的轉移方式之一，通常預示著患者不良的預后。腹膜襯貼于腹盆壁內面和腹盆腔各臟器的表面，具有豐富的血液供應和大量常駐和遷移到此處的特定類型的細胞。腹腔中的多種細胞成分，細胞外基質以及局部特殊的理化性質共同構成了一個復雜和相對穩定的腹腔微環境；多種細胞在此環境中可以被結直腸癌細胞所誘導，參與并為腫瘤的生長、侵襲和腹膜轉移提供適宜的“土壤”。本文就這些腹腔中參與構成腹腔微環境的主要細胞成分進行綜述。

結直腸癌 腹膜轉移 腹腔微環境 細胞

AbstractPeritoneal metastasis is very common in colorectal cancer and often indicates bad prognosis.The peritoneum,which contains an abundant supply of blood and specific types of resident and migrating cells,lines the surface of the abdominal wall and covers the abdominal organs.The combination of cells,extracellular matrix,and local unique physicochemical composition of the abdominal cavity provide a complex and relatively stable peritoneal microenvironment.The cells in this environment can be induced by cancer cells to be involved in tumor growth,invasion,and peritoneal metastasis.This review summarizes the major cellular components involved in the peritoneal microenvironment.

Keywords:colorectal cancer,peritoneal metastasis,peritoneal microenvironment,cells

腹膜是覆蓋于腹盆器官和腹盆壁表面的漿膜，由間皮細胞層、結締組織以及血管和淋巴組織構成。腹膜是結直腸癌（colorectal cancer，CRC）的常見轉移部位之一，據報道，CRC同時合并腹膜轉移的概率為13%，5年生存率僅為20%～25%［1］；伴有腹膜轉移的CRC患者接受全身治療的中位生存期顯著低于無腹膜累及的患者（P＜0.001）。CRC的腹膜轉移是一個連續的過程，腹腔中的多種細胞成分共同構成的腹腔微環境為CRC的腹腔轉移創建了適宜的“土壤”。本文就這些腹腔中參與構成腹腔微環境的主要細胞成分進行綜述。

1 人腹膜間皮細胞

腹腔中含有豐富的人腹膜間皮細胞（human peri?toneal mesothelial cells，HPMCs），研究者已經普遍認同CRC的腹腔轉移與其有關。培養提取自網膜組織的HPMCs具有增強體外和體內腫瘤進展的作用［2］。電鏡下的HPMCs是直徑約為9～15 μm，表面被直徑約1.0 μm的細微絨毛所覆蓋的鵝卵石樣細胞，緊密地單層排列于腹腔表面，可以通過細胞表面的微絨毛運動，糖氨基-聚糖和表面活性劑促進內臟的運動，保護組織免受磨損。HPMCs具有吞噬微生物和異常細胞的生物活性，當機體受到外來微生物侵襲或暴露于腫瘤細胞時，作為阻止微生物和腫瘤細胞入侵的第一道防線，參與機體非特異性免疫［3］。Hwang等［4］的研究表明，β干擾素TIR結構域銜接蛋白對于在HPMCs中由Toll樣受體3和Toll樣受體4介導激活的先天免疫應答過程中十分必要。此外，HPMCs可被誘導產生MHC-Ⅱ，并在沒有IFN-β作用的情況下，有效地加工抗原并呈遞給輔助T細胞，參與機體的特異性免疫［5］。

腫瘤細胞侵襲和轉移是腫瘤細胞在多步發展過程中由自身和局部微環境共同誘導所獲得的一種能力。CRC細胞因細胞-細胞間黏附分子（主要為E-鈣黏蛋白）的表達或功能水平下調，從而促進癌細胞自動脫離進入腹腔，成為腹腔游離癌細胞（intraperitone?al free cancer cells，IFCCs），其受重力和胃腸道蠕動及膈肌運動等產生的壓力而播散到腹腔各處。HPMCs上廣泛表達細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM），血小板內皮細胞黏附分子（platelet endothelial cell adhesion molecule，PECAM）和血管黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）等免疫球蛋白超家族黏附分子，CRC細胞通過癌細胞表面CD43與HPMCs衍生的黏附分子特異性結合介導腫瘤細胞快速黏附［6］。一旦腫瘤細胞黏附于間皮表面，HPMCs既產生溶血磷脂酸，又能進一步促進癌細胞的黏附；溶血磷脂酸能夠通過HPMCs刺激血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）生成，這可能在腫瘤血管形成過程中起重要作用。大多數黏附在間皮表面上的腫瘤細胞表現出單純的增殖而缺乏侵襲性，僅少數腫瘤細胞侵入間皮層，誘導HPMCs凋亡，其表現為細胞體積變小、核質濃縮、核膜破碎。

作者單位：武漢大學人民醫院胃腸外科（武漢市430060）

有研究表明CRC細胞誘導HPMCs凋亡的過程是由FasL/Fas介導的［7］。IFCCs能夠分泌多種促炎細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ，這些細胞因子促進ICAM-1和PECAM-1在HPMCs上的表達上調，從而增加了IFCCs黏附HPMCs的機會；同時還能夠誘導間皮層的收縮，使腹膜連續性中斷，從而暴露出間皮層下的基底膜。已經觀察到腹膜中的HPMCs誘導多種基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的產生，如MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9、MMP-13和MMP-14，從而參與細胞外基質（extracel?lular matrix，ECM）降解。有研究表明宿主特異性基質來源的MMP在CRC向腹膜轉移的生長和進展中起重要作用［8］，如：MMP-2可以通過切割與HPMCs相關的纖維連接蛋白和黏連蛋白來加強由整合素介導的腫瘤細胞-間皮附著；MMP-2還可通過對ECM的降解，促進新生淋巴管、微血管形成，而參與腫瘤淋巴道轉移和癌性腹水形成。

HPMCs的上皮間質轉化（epithelial-mesenchy?mal transition，EMT）是導致腫瘤細胞的侵襲和轉移的重要機制之一。在EMT后HPMCs的形狀從上皮狀態轉變為間充質狀態，導致HPMCs失去細胞間黏附并獲得遷移間充質表型，其細胞表面的E-鈣黏蛋白表達水平顯著降低，α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）水平增加，同時細胞骨架也發生重構，這些改變導致腫瘤細胞穿越基底膜向鄰近組織游走的能力相應增強［9］。HPMCs的EMT由在IFCCs產生的多種分子信號誘導，這些信號包括炎癥細胞因子和生長因子，其中轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β是參與誘導的主要分子［10］。

HPMCs被認為能夠從多個方面促進腫瘤細胞的進展過程，這一現象在相對衰老的HPMCs更為常見，與正常的HPMCs相比，衰老的HPMCs對CRC細胞的黏附能力和促血管生成能力都有顯著增強［11］；Mikula-Pietrasik等［12］發現衰老的HPMCs能夠表達出更高含量的透明質酸、尿激酶型纖溶酶原激活物、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein，MCP）-1、VEGF和IL-8，其體外實驗發現衰老的HPMCs具有更強促進SW480細胞增殖、遷移、侵襲和EMT的能力［13］。

2 腫瘤相關成纖維細胞

腫瘤相關成纖維細胞（cancer associated fibro?blasts，CAFs）是腫瘤基質中最重要的細胞成分之一，主要由位于局部間葉組織中正常的成纖維細胞分化產生，誘導其分化的細胞因子包括：TGF-β、血小板衍生因子（platelet derived growth factor，PDGF）、IL-4、IL-6、胰島素樣生長因子（insulin-like growth factors，IGF）-2和前列腺素（prostaglandin，PG）E，值得注意的是，HPMCs的EMT也是CAFs的重要來源之一［14］。不同的細胞起源和局部微環境都會塑造不同表型的CAFs，CAFs的特征性表型是CD34（-）和廣泛表達的α-SMA、波形蛋白。由CAFs大量分泌的多種信號分子如表皮細胞生長因子（epidermal growth factor，EGF）、IGF-1/2、PGE-2、PDGF，成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）和 VEGF 主要通過PI3KCA/AKT和JAK/STAT途徑激活信號級聯參與CRC細胞周期調節和DNA的修復，介導CRC細胞的增殖轉移［15］。其中FGF-1和FGF-3通過成纖維細胞生長因子受體4磷酸化，上調CRC細胞中Mek/Erk表達［16］。另外，肝細胞生長因子還通過誘導CRC細胞中AKT和Erk 1/2的磷酸化促進腫瘤細胞蛋白質合成和細胞骨架重排［17］。

在CRC中，顯著的纖維結締組織增生與減弱的免疫應答相關，提示CAFs可能在CRC腫瘤免疫逃避中發揮作用［18］，此外，由于腹膜轉移灶局部纖維結締組織增生、腹膜包裹等因素導致淋巴管廣泛受損，影響腹腔淋巴回流，促進癌性腹水產生，有利于IFCCs的腹膜種植。對于同一患者，腫瘤組織中表達有黏附分子（adhesion molecules，AM）-1的CAFs數量相較于周圍正常結直腸組織明顯增多，這種增加的細胞間黏附除了能夠增加腫瘤細胞的侵襲能力，還可能有助于延長CRC局部病灶中單核細胞的存活時間［19］；已知M2型巨噬細胞能夠分泌免疫抑制細胞因子（IL-10和TGF-β），并通過刺激ECM的血管生成和降解來促進腫瘤進展［20］。此外，CAFs通過分泌趨化因子CCL2和CXCL12促進免疫抑制細胞的募集，并通過TGF-β的分泌來抑制效應T細胞，從而發揮其免疫抑制作用。在共同培養的條件下，來自CRC組織中的CAFs能夠顯著抑制NK細胞表面受體、穿孔素和端粒酶的表達，除此之外，CFAs還能夠抑制NK細胞分泌細胞因子TNF-α和IFN-γ［21］。

在體外與單一培養相比，CRC細胞和CAFs共培養時CAFs中VEGF mRNA的表達水平明顯增加，表明其參與腫瘤轉移過程中血管的生成。添加有CAFs的CRC體外培養基中，與調節CRC侵襲、轉移密切相關的PI3K-AKT和JAK-STAT通路存在著明顯高表達，即使在五氟尿嘧啶或奧沙利鉑給藥的情況下依然存在，提示CAFs影響CRC對化療的敏感性［22］。

3 免疫細胞

3.1 腫瘤相關吞噬細胞

在腫瘤周圍環境中，巨噬細胞代表了基質的主要炎性成分。巨噬細胞的功能受局部微環境的影響，當巨噬細胞暴露于脂多糖和IFN-γ時，被極化為M1表型，表現出抗腫瘤的作用；當它們暴露于IL-4、IL-13和IL-10等H2細胞因子時，被極化為M2表型并表現出促進細胞增殖和腫瘤生長的作用［23］。腫瘤相關吞噬細胞（tumor-associated macrophage cells，TAMs）在CRC進展的多個方面中起到了重要作用，一般認為TAMs主要為M2型巨噬細胞，表達有甘露糖受體和清道夫A類受體［24］。TAMs一般來源于循環系統中的單核細胞，并被單核趨化因子CCL2/MCP-1募集于腫瘤細胞周圍［25］。

TAMs被認為在腫瘤組織血管生成過程中起到了重要的支持作用，CRC細胞能夠募集巨噬細胞并能誘導其向TAMs或M2巨噬細胞分化，使其作為血管生成因子的主要來源；TAMs作為血管生成的首要發起者通過分泌多種細胞因子和參與ECM的重塑促進血管生成，同時也充當橋接細胞的作用，使鄰近的血管內皮細胞緊密連接［26］。TAMs分泌的促血管生成的細胞因子包括：VEGF、PDGF、EGF和FGF以及一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS），其中NOS能夠加快內皮細胞的增殖和遷移，促進腫瘤血管擴張，加速局部血液循環，增加腫瘤組織氧供［27］，同時血管通透性增加，血漿蛋白和液體大量外滲從而使腹腔液體生成增加。

研究發現在添加有抗程序性細胞死亡因子配體（program cell death ligand，PDL）-1抗體的CRC鼠模型中，CRC細胞腹膜內轉移明顯減少［28］?？赡艿臋C制為TAMs通過其PDL-1特異性識別位于T細胞表面的PDL-1受體來負性調控具有抑制CRC進展功能的效應T淋巴細胞活性；此外TAMs釋放生長因子，如TGF-β和FGF家族成員，已經證實TGF-β促進CRC細胞黏附于ECM和誘導腹膜纖維化，并且可通過Smad2信號傳導途徑顯著刺激HPMCs中的Ⅲ型膠原和纖連蛋白的表達，為CRC的種植提供有利的腹膜微環境。與此同時，在CRC上表達的CD47分子與TAMs上表達的信號調節蛋白α之間相互作用，抑制了TAMs的吞噬功能［29］。

3.2 髓源性抑制細胞

髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）是來源于髓系祖細胞，表現為一類異質群體的幼稚髓樣細胞，包括處于不同分化階段的未成熟粒細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞。在嚙齒動物中，MDSCs有兩種類型：由粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony stimulating factor，GM-CSF）誘導產生單核細胞型（MO-MDSCs），表達CD11b+Ly6G-Ly6C+；由粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF）誘導產生粒細胞型（PMN-MDSCs），表達CD11b+Ly6G+Ly6C-。MDSCs擁有強大的免疫抑制能力，能夠以特異性或非特異性方式抑制由多種機制介導的T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性。

脾臟已經被確認為是調節MDSCs功能的主要器官，在腫瘤進展期MDSCs依賴的針對腫瘤細胞的免疫耐受多發生在脾臟的邊緣竇區域［30］。在荷瘤宿主中，CRC細胞誘導CD11b+Gr1+表型的MDSCs在外周淋巴器官和腫瘤部位積累，MDSCs遷移到腹腔中的腫瘤細胞周圍被誘導激活表達精氨酸酶（arginase，ARG）-1和NOS，活化的ARG-1增加L-精氨酸代謝，影響T細胞的蛋白質合成，導致T細胞增殖受抑；NOS原位誘導T細胞受體發生硝化，以及通過多種信號通路抑制T細胞活化所必須的細胞因子產生，介導T細胞的凋亡［31］。MDSCs還可以通過下調巨噬細胞誘導因子的分泌和下調NK細胞表面NKG2D的表達水平，抑制NK細胞的細胞毒性作用，阻斷毒性T細胞活化來抑制機體先天和后天的抗腫瘤免疫能力［32］。

3.3 調節性T細胞

調節性T細胞（regulatory T cells，Tregs）可以定義為一類通過影響其他免疫細胞的活性來抑制機體免疫應答的T細胞群體，它是維持免疫內環境穩定所必需的。轉錄因子RORγt在維持Tregs抗CRC和促CRC作用之間的平衡中起關鍵作用，具有RORγt表型的Tregs表現出更強的免疫抑制作用［33］。Tregs被認為是參與對腫瘤特異性抗原的自身耐受最重要的細胞群體，特別是FOXP3+Tregs能夠遷移到炎癥部位并抑制許多炎癥細胞的活化，Tregs的一些亞種如Th17+Tregs具有很強的抗炎作用，浸潤在CRC組織中的IL-17 Foxp3+Tregs細胞通過分泌如IL-17、TGF-β、IL-6促炎細胞因子在體外顯著抑制CD8+T細胞介導的免疫應答，從而有利于CRC的進展［34］。據報道，Tregs細胞可以通過穿孔素、FasL和顆粒酶B等發揮自身的細胞毒性作用誘導包括CD8+T細胞在內的效應T細胞的凋亡［35］。利用熒光激活細胞分選儀對浸潤在CRC腹腔轉移病灶周圍的CD4+T細胞亞群表型和功能進行分析，發現Tregs表達更高水平的與抑制相關的標志物，如CD39和細胞毒性T淋巴細胞抗原（cytotoxic T-lymphocyte associated antigen，CTLA）-4。

4 脂肪細胞

在瘦素被發現后，脂肪細胞（adipocytes）已被認為同時具有重要的免疫活性。人腹腔中富含內臟脂肪組織（visceral adipose tissue，VAT），在CRC腹膜種植并不斷增殖的同時，一些脂肪組織細胞被擠壓而遠離組織血管，導致局部脂肪細胞缺氧；激活缺氧誘導因子-1a，其繼而誘導巨噬細胞和單核細胞浸潤到VAT中，并由此上調TNF-α的分泌；TNF-α可以激活核轉錄因子NF-κB而促進CRC增殖和局部血管生成［36］。此外，VAT周圍富集的這些炎癥細胞能夠產生活性氧（reactive oxygen species，ROS），已經證實ROS在低濃度下促進有絲分裂活性，抑制凋亡，長期較高水平的ROS還可促進腫瘤發生［37］。

有研究發現脂肪細胞分泌的細胞因子可以作為免疫細胞功能調節劑和上皮細胞破壞、腫瘤細胞增殖、遷移的啟動因子，而促進CRC的進展［38］。Del等［39］體外培養分別提取自肥胖者和相對瘦弱者的腹腔內脂肪細胞與CRC細胞共培養，分析這種含脂肪細胞培養基（adipocyte-conditioned media，ACM）的成分，發現在肥胖者ACM中高表達PDL-1和PDL-2表型的樹突狀細胞。值得注意的是，PDL-1和PDL-2分子參與腫瘤免疫抑制，被認為是腫瘤免疫治療很有前景的靶點。

5 結語

腹腔微環境具有豐富細胞成分并處于大量動靜脈網絡包繞之中，隨著CRC從原位脫落進入腹腔形成IFCCs并在腹腔種植，腹腔微環境就向著利于CRC進展的方向發展。由于腹腔中的多種細胞成分構成了適宜CRC進展的局部微環境，從而參與了CRC的腹膜轉移過程，因此從這些細胞中可能會發現CRC腹膜轉移新的診斷和治療手段。

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（2017-01-13收稿）

（2017-08-15修回）

（編輯：武斌 校對：鄭莉）

Advances in the relationship between peritoneal microenvironment and peritoneal metastasis in colorectal cancer

Chao YANG,Kuang XIAO,Dan SONG,Shilun TONG,Yongbin ZHENG

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.17.054

Correspondence to:Yongbin ZHENG;E-mail:wqandzyb@163.com

Department of Gastrointestinal Surgery,Renmin Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,China

鄭勇斌 wqandzyb@163.com

楊超 專業方向為胃腸道腫瘤的基礎與臨床研究。

E-mail：whdxyangchao@163.com