雙酚S的毒理學效應 及其作用機制的研究進展

張 真,翁鷺娜,洪 穎,蓋雅婷,林麗花,李玲玲

(廈門市食品藥品質量檢驗研究院,福建廈門 361012)

雙酚S(bisphenol S,BPS),化學名4,4′-磺?；椒?是雙酚A(bisphenol A,BPA)的結構類似物,具有優良的耐熱、耐光和抗氧化性能,可作為聚碳酸酯、環氧樹脂、聚酯和酚醛樹脂等的前體物質,以及聚砜、聚醚砜的原料[1]。近年來,BPA作為環境內分泌干擾物,其潛在生物毒性已被大量研究證實,生產和使用正受到限制,因此BPS成為BPA最普遍的替代物,被用于熱敏紙、嬰兒奶瓶、水杯、食物包裝容器,以及鋁制食品罐頭的內層等產品的生產制造中[2]。與BPA相比,BPS的生物半衰期更長,皮膚滲透性更強,因此可造成更大的身體負擔,損害人體健康，且其不易降解,容易富集,對生態環境也有潛在危害[3]。此外,近年來研究發現,BPS與BPA化學結構相似,同樣具有內分泌干擾作用,對人體健康產生負面影響,且由于其兩個酚環的甲基被砜基取代,在某些毒理效應上甚至比BPA更強[4],因此對于BPS替代BPA在各類產品中的應用是否更安全也引起越來越多的關注,研究BPS的毒理學效應及其作用機制也具有重要的意義。本文根據現有的研究調查資料,對BPS的人群暴露風險及在食品中的污染現狀進行總結,并對其一般毒性和遺傳物質、生殖發育、神經內分泌系統、物質代謝、循環和免疫系統等的影響以及與受體、酶等相互作用的機制進行概述,為評價BPS的健康危害和環境風險提供理論基礎。

1 BPS的人群暴露風險及在食品中的污染現狀

作為最普遍的BPA替代物,BPS的應用日益廣泛,其人群暴露機會也隨之增加。Liao等[5]收集了來自美國和7個亞洲國家的315份尿樣,其中81%的樣本檢測出BPS,平均含量最高的是來自日本的尿樣(1.18 ng/mL,檢出率為100%),其次是來自美國(0.299 ng/mL,檢出率為97%)和中國(0.226 ng/mL,檢出率為82%)的樣本。Zhou等[6]自2009年至2012年共收集了來自美國成年人的100份尿樣,發現BPS的檢出率為78%,平均濃度為0.13 ng/mL,僅次于BPA。該研究組又對2000年至2014年間8個時間點收集得到的616份美國成年人尿樣進行分析,結果表明,BPS的檢出率和平均濃度分別為19%～74%和<0.1～0.25 μg/L,仍較BPA低,但其暴露水平呈逐年上升趨勢[7]。此外,Liu等[8]檢測了中國61組住院待產婦及其臍帶血清中BPS的含量,結果顯示,僅4個母體血清和7個臍帶血清樣本檢測出BPS(分別為<0.03～0.07 ng/mL和<0.03～0.12 ng/mL),檢出率和暴露水平均較低,可能是由于醫院中BPS的暴露機會較少,但也提示BPS可通過人胎盤屏障。

膳食攝入被認為是人類最主要的化學污染物暴露途徑之一。BPS在食品包裝材料中應用廣泛,常與食品直接接觸,在油脂、酸或外界環境的影響下極易遷移至食品中,并通過飲食攝入進入人體,從而影響人體健康。Liao等[9]從美國紐約州奧爾巴尼市采集了9個種類的267份食品樣品,對BPA及其類似物進行暴露評估,結果顯示,罐頭食品中檢出的總雙酚類化合物含量較其他玻璃、紙質等包裝材料食品更高;BPS的檢出率為20.9%,平均含量為0.130 ng/g,其中含量最高的為肉類樣品(0.609 ng/g);對不同年齡組每日膳食中BPS的平均攝入量進行估計,其中成年組為1.31 ng/kg/day,而1～6歲兒童組則最高,達到4.34 ng/kg/day。Liao等[10]同時采集了來自中國9個城市13個種類的289份食品樣品,發現22.5%的食品樣品中檢測出BPS,平均含量為0.287 ng/g,含量最高的同樣為肉類樣品(2.16 ng/g),研究估計在中國居民的每日膳食中BPS的平均攝入量為9.56 ng/kg/day。余建龍等[11]也對我國第五次總膳食調查中河北、上海、福建、廣西4個省市的谷物類、豆類、薯類和酒水飲料進行分析,評估雙酚類化合物的污染水平,結果顯示,BPA仍然是主要的雙酚類污染物,而BPS也具有較高的污染水平,檢出率為36%～100%,濃度范圍為ND～7.74 μg/kg,其中平均濃度最高的為谷物類,初步估算這些地區成年人每日膳食中BPS的平均攝入量為6.693 ng/kg/day。目前國際上僅對雙酚類化合物中的BPA提供了每日耐受攝入量(5 μg/kg/day)供參考[12],BPS等其它BPA類似物仍未給出該推薦值;從上述調查結果來看,BPS的平均攝入量較低,但雙酚類化合物可能呈現非單調性劑量效應,在極低劑量下也可能產生危害[3],因此BPS對人類健康具有的潛在危害仍需要引起足夠的重視。

2 BPS的毒理學效應

2.1 BPS的一般毒性作用

BPS屬低毒性化合物,對大鼠、小鼠和兔的經口暴露LD50分別為4556、1600和4700 mg/kg,對黑斑蛙胚胎和蝌蚪的96 h-LC50大于100 mg/L;此外,對兔的經皮暴露LD50則大于10250 mg/kg,可認為對皮膚無刺激性[12-13]。

在一項28 d經口毒性研究中,分別灌胃大鼠BPS 0、40、200、1000 mg/kg/d,結果表明,低劑量(40 mg/kg/d)BPS未引起毒效應,而200 mg/kg/d所引起的毒效應包括大鼠尿液中尿蛋白含量增加、盲腸粘膜上皮增生、壞死以及雌鼠的體重下降、雄鼠的腎臟重量增加等;未觀察到有害作用劑量(no observable adverse effect level,NOAEL)為40 mg/kg/d,觀察到有害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level,LOAEL)為200 mg/kg/d[12]。另一項45 d大鼠經口毒性研究得出的NOAEL為10 mg/kg/d,LOAEL為60 mg/kg/d;中劑量(60 mg/kg/d)BPS即可引起盲腸的病理改變,而高劑量(300 mg/kg/d)可導致雌鼠的體重和攝食量減少,且雄鼠的肝重增加[12]。上述兩項研究所得到的NOAEL和LOAEL不同,可能與受試物給予的時間期限不同有關,且介于40和60 mg/kg/d之間的劑量可能產生的毒效應尚未知。此外,由于BPS的暴露水平較低,故更低劑量的長期毒性作用有待進一步研究。

2.2 BPS對遺傳物質的毒性作用

BPS在體外具有一定的遺傳毒性效應。哺乳細胞染色體畸變實驗表明,在代謝活化作用下,BPS不引起CHO細胞染色體異常;然而,當不加入代謝活化系統時,BPS可誘導其染色體產生畸變[12]。Umu實驗則顯示,BPS不引起DNA損傷[14]。Fic等[15]在Ames實驗中也未發現BPS具有致突變作用,而HepG2肝細胞彗星實驗顯示,10 μmol/L BPS暴露4 h不引起DNA異常,但暴露24 h則可誘導DNA損傷。Mokra等[16]在人外周血單核細胞彗星實驗中也發現,10 μg/ml BPS暴露4 h即可引起DNA雙鏈和單鏈的斷裂。Lee等[17]也報道,125 μmol/L BPS可誘發雞DT40細胞DNA雙鏈斷裂及染色體異常。γ-H2AX蛋白的形成是DNA雙鏈斷裂的一個標志,Liang等[18]的研究表明,BPS可增加小鼠精原細胞中γ-H2AX的蛋白表達水平,誘導DNA損傷。

體內哺乳動物骨髓細胞微核實驗則顯示,灌胃給予雄性NMRI小鼠2000 mg/kg BPS,并不引起骨髓嗜多染紅細胞微核率增加[12]。

2.3 BPS對生殖發育的毒性作用

BPS對多種模式生物雌性或雄性生殖系統都有顯著影響,干擾其正常生殖功能。Yamasaki等[19]給予20 d齡雌性大鼠皮下注射BPS連續3 d,結果顯示,20和500 mg/kg BPS組大鼠的子宮重量顯著增加;相對于17β-雌二醇(estradiol,E2),BPS與受體的相對結合親和力為0.0055%,表明其子宮增重效應與其和受體結合的親和力相關。?almanová等[20]研究了BPS對豬卵母細胞成熟過程的影響,發現低于環境暴露水平的BPS仍可影響卵母細胞減數分裂過程,破壞參與染色體運動的微管形成,并改變雌激素受體(estrogen receptor,ER)α、β和芳香酶的蛋白量和分布。Ullah等[21]通過體內外實驗考察BPS暴露對雄性大鼠生殖系統的影響,首先離體培養大鼠睪丸,并暴露于0.5～100 ng/mL的BPS中,結果發現,BPS不但誘導睪丸氧化應激且增加抗氧化酶的活性;隨后進行的體內亞慢性實驗表明,較高劑量BPS(>1 μg/kg/d)可顯著增加睪丸中自由基和脂質過氧化的產生,而抗氧化酶活性及蛋白含量均顯著降低,血漿和睪丸中的睪酮水平顯著下降;通過觀察睪丸的組織形態,顯示生精上皮受損變薄,且附睪管上皮細胞顯著減少;因此,BPS可能通過誘導大鼠睪丸氧化應激進而影響精子發生。Chen等[22]以秀麗隱桿線蟲作為模式生物,對比BPA和BPS對其生殖功能的影響,結果表明,二者均可導致生殖細胞凋亡和胚胎致死等嚴重生殖缺陷,但BPS的作用機制并不完全和BPA相同,前者主要影響DNA損傷修復相關基因,而后者則通過延遲減數分裂重組的進程發揮作用。

研究發現,BPS具有雌激素樣作用,可對機體性激素水平產生影響。Desdoits-Lethimonier等[23]將體外培養的人睪丸組織暴露于10-9～10-8mol/L BPS中,發現BPS可降低睪酮的水平,并有顯著的劑量-效應關系,且增加睪丸間質細胞中胰島素樣蛋白3的含量,但對睪丸的組織形態無明顯影響。Rosenmai等[24]也采用定量構效關系模型,發現BPS暴露可顯著增加17α-羥孕酮的水平,且降低皮質醇和皮質酮的水平,然而BPA則未發現有此作用;此外,BPS和BPA是不同細胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶的底物,前者是CYP2C9的底物,而后者是CYP3A4的底物。

BPS還具有潛在的胚胎毒性和子代遺傳毒性,對胚胎發育有一定的影響。Ji等[25]將成對的成年雌、雄斑馬魚暴露于0.5～50 μg/L的BPS中共21 d,考察BPS對其生殖功能、性甾體激素以及下丘腦-垂體-性腺軸相關基因轉錄的影響,并研究后續BPS暴露與否對子代的影響;結果顯示,BPS暴露量≥0.5 μg/L可使雌性斑馬魚的產卵量和性成熟系數顯著下降(p<0.05),雌、雄斑馬魚的血漿中17β-E2的水平均有顯著升高(p<0.05),而雄性斑馬魚的睪酮水平下降,且cyp19a基因表達上調而cyp17和羥類固醇脫氫酶表達下調,F1代胚胎持續的BPS暴露可降低孵化率并增加畸形率,表明低濃度的BPS暴露可影響下丘腦-垂體-性腺軸的反饋調節回路,并危害子代的發育。Naderi等[26]也報道,胚胎期斑馬魚暴露于10 μg/L BPS中75 d后,雌性和雄性的性別比增加,并產生發育毒性,成年斑馬魚的成熟系數顯著下降,肝體比顯著增加,且激素水平失衡;此外,雄性斑馬魚的身長、體重及精子數量均顯著減少,且受精后孵化率顯著下降。而Qiu等[27]同樣以斑馬魚作為模式生物,發現BPS能夠加速胚胎發育的進程并干擾其生殖系統,增加早產或性早熟的概率。

2.4 BPS對神經內分泌系統的毒性作用

BPS具有神經毒性作用,影響神經系統的發育和功能。Mersha等[28]的研究表明,秀麗隱桿線蟲胚胎期BPS暴露會引起蟲卵大量減少,存活胚胎發育成成蟲后繼續暴露于BPS中,可減慢線蟲的習慣化行為,影響其神經功能。Castro等[29]給予懷孕12 d的大鼠10 μg/kg/d BPA、BPF或BPS直至分娩,且子代雌鼠自出生后第1 d至21 d也給予BPS暴露,結果發現,BPS可降低子代雌鼠的前額皮質中神經類固醇生成關鍵酶5α-R3的mRNA表達水平,并影響多巴胺/5-羥色胺系統相關基因的表達;此外,BPS還誘導肝臟代謝酶CYP2d4,增加腦中皮質類固醇的水平。Catanese等[30]研究了BPS對孕期和哺乳期小鼠(F0代)的母性行為和大腦及其子代雌鼠(F1代)的影響,結果顯示,BPS暴露可引起F0代雌鼠下丘腦內側視前區中ERα的表達增加,然而F1代無明顯改變,可見孕期和哺乳期更易受BPS的影響;此外,發育期小鼠的BPS暴露也可改變成年后的母性行為。

BPS還可干擾斑馬魚的神經內分泌系統,引起胚胎期神經系統過早發育,Kinch等[31]的研究發現,胚胎期斑馬魚低劑量BPS(1.5 μg/L)暴露可使下丘腦神經元數量增加2.4倍。Qiu等[27]也報道,BPS能夠顯著誘導胚胎期斑馬魚促性腺激素釋放激素GnRH3神經元的發育和神經內分泌系統相關基因的表達水平。Zhang等[32]則考察了BPS對甲狀腺的影響,將斑馬魚胚胎置于含BPS的水中,發現BPS可蓄積于斑馬魚幼體中,甲狀腺素T3和T4的水平顯著降低,而促甲狀腺激素的水平顯著升高;此外,促腎上腺素皮質激素釋放激素、甲狀腺球蛋白以及甲狀腺發育、代謝等相關基因的mRNA表達顯著上調,表明BPS可引起斑馬魚的甲狀腺內分泌功能失調。Feng等[33]對比了四種雙酚類化合物(BPA、BPS、BPF和 BPAF)對人腎上腺皮質腺癌H295R細胞的毒性作用及潛在的內分泌干擾效應,經過72 h暴露,四種雙酚類化合物的細胞毒性大小為:BPAF>BPA>BPS>BPF;此外,BPS可干擾類固醇的合成,但其作用機制尚不明確。

2.5 BPS對物質代謝的毒性作用

BPS可干擾機體的正常代謝功能,尤其對脂質的生成和代謝有不良影響。Ivry Del Moral等[34]自小鼠懷孕起即給予BPS暴露至23周齡,且子代小鼠給予高脂飲食,結果發現,低劑量(1.5和50 μg/kg/d)BPS可導致子代雄鼠體重增加,引起高胰島素血癥和高瘦素血癥,而血漿中甘油三酯的清除率顯著增加,可能與脂蛋白脂肪酶的活性增加有關;此外,BPS可誘導脂肪組織中激素敏感性脂肪酶(hormone sensitive lipase,HSL)的mRNA表達下降,表明BPS可引起脂質代謝異常進而加強高脂飲食誘導的肥胖。Boucher等[35]將人前脂肪細胞暴露于BPS中,發現BPS可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxiome proliferator activated receptorγ,PPARγ),誘導脂質蓄積,并增加脂蛋白脂肪酶、脂肪細胞脂結合蛋白aP2等脂肪細胞分化標志性分子的mRNA和蛋白表達水平。該研究組還對比了BPA和BPS暴露對人前脂肪細胞分化轉錄模式的影響,結果顯示,BPS比BPA更早地影響脂肪生成過程中的轉錄調節,改變脂肪生成和脂質代謝相關基因的表達[36]。Ahmed[37]等在小鼠前脂肪細胞中也得到相似的結果。Héliès-Toussaint等[38]也報道,環境暴露水平的BPA和BPS可通過不同的代謝途徑對肥胖和脂質變性產生影響,其中BPS可誘導前脂肪細胞3T3-L1中脂質含量、葡萄糖攝取以及瘦蛋白產生的增加,且呈非單調劑量-效應關系,這一過程涉及對PPARγ共激活因子(PPARγcoactivator,PGC)-1α和雌激素相關受體(estrogen-related receptor,ERR)-γ等能量平衡相關基因的調控,且與BPA的作用機制不同;相關結果還需體內實驗進一步證實。

肝臟是機體物質代謝的重要場所,Peyre等[39]研究了BPA和BPS對體外培養的肝細胞系的影響,結果表明,與BPA相比,BPS的細胞毒性較低,不誘導細胞內脂質蓄積,且對CYP3A4、CYP2B6、轉運體ABCB1以及脂質代謝相關基因FASN和PLIN的表達無調控作用,但可誘導谷胱甘肽S轉移酶α4的蛋白表達增加,并對ERK1/2通路有較弱的激活作用;總的來說,BPS不破壞體外肝細胞的正常功能。然而,Zhang等[40]也將體外原代培養的小鼠肝、腎細胞暴露于0.1～1 mmol/L的BPS中,發現12 h后肝、腎細胞的氧化應激水平、細胞活力、凋亡水平以及過氧化氫酶(catalase,CAT)的活力均有大于15%的改變;通過光譜法和分子對接模擬技術研究BPS與CAT的相互作用,發現BPS可通過結合CAT 的甘氨酸117活性位點殘基而改變其二級結構,進而增加其活性,以清除更多的活性氧(reactive oxygen species,ROS)。體內接近人體暴露水平的BPS對不同模式生物肝臟功能的影響仍有待進一步的研究。

2.6 BPS對循環和免疫系統的毒性作用

3 BPS的毒性作用機制

3.1 通過雌激素受體介導發揮作用

3.1.1 雌激素核受體介導 作為BPA的類似物,BPS的化學結構也與內源性雌激素類似,可產生擬雌激素樣作用,進入機體后以競爭性方式與ER結合(包括ERα和ERβ),形成的配體-受體復合物再結合到細胞核內DNA結合域的雌激素反應元件上,調節靶基因的轉錄,繼而啟動一系列雌激素依賴的生理生化過程。此外,BPS對不同的ER亞型表現出不同的作用,提示了其作用機制的復雜性,例如BPS對斑馬魚的神經內分泌效應是通過ERα介導的,而不是ERβ[27]。

研究發現,雙酚類物質的雌激素活性大小不僅與對羥基的距離有關,還與該物質的極性大小有關[47]。BPS由于連接兩個酚環的甲基被砜基取代,因此極性比BPA更強,從而導致其雌激素活性與BPA相比相對較弱。BPS和BPA之間以及二者與E2的體外相對雌激素活性比較見表1。

3.1.2 雌激素膜受體介導 除了較高劑量BPS通過核受體引發的基因組效應外,極低劑量BPS還可通過與膜雌激素受體(membrane estrogen receptor,mER)結合,調節與之偶聯的信號轉導通路,產生快速、非基因組的生物學效應。Gao等[41]的研究發現,10-9mol/L BPS通過結合mERβ,引起受磷蛋白等鈣調節蛋白的磷酸化,誘發雌鼠室性心律失常。Vias等[58]則報道,BPS(10-12～10-9mol/L)可結合mER(尤其是mERα),激活ERK信號通路,促進大鼠垂體細胞增殖及催乳素的釋放,且呈非單調性劑量-效應關系;此外,單獨BPS暴露并不激活JNK信號通路,然而,BPS與E2結合卻可誘導該通路活化,反而導致細胞凋亡[59]。

3.2 通過雄激素受體介導發揮作用

BPS對雄激素受體(androgen receptor,AR)的作用尚有爭議,實驗材料的不同可能引起實驗結果的差異。Kitamura等[52]在經轉染雄激素反應元件熒光素酶報告基因的小鼠成纖維NIH3T3細胞中發現,10-6～10-4mol/L BPS可表現出抗雄激素活性。然而,Molina-Molina等[54]的研究指出,在表現hAR反應特征的PALM細胞模型中,BPS產生的效應與BPA不同,10-6mol/L濃度對雄激素受體沒有競爭性拮抗作用,反而有較弱的激動效應。

表1 BPS和BPA的體外雌激素活性比較Table 1 In vitro estrogenic activity of BPS compared with BPA

3.3 通過其它受體介導發揮作用

研究發現,除雌激素受體外,BPS還可通過與PPARγ等核受體結合發揮作用。在嚙齒類動物中,PPARγ主要在脂肪組織中表達,細胞實驗發現,BPS可激活PPARγ,對人和小鼠前脂肪細胞中的脂肪生成都有促進作用,增加脂蛋白脂肪酶、脂肪細胞脂結合蛋白aP2等脂肪細胞分化標志性分子的mRNA和蛋白表達水平[35]。此外,BPS還可激活PGC-1α等調控能量代謝平衡的重要因子,然而BPA無此作用;且BPS對ERRγ有拮抗作用,而BPA則可增加該受體的表達,再次表明BPS具有與BPA不同的作用機制[38]。BPS還可通過甲狀腺素受體(thyroid hormone receptor,THR)介導的效應影響神經內分泌系統,甲狀腺激素是人和動物正常腦發育所必需的,Qiu等[27]發現,THR抑制劑顯著減弱BPS對kiss1r和lhβ等內分泌系統相關基因的激活作用,表明BPS對斑馬魚的神經內分泌干擾作用與THR有著密切關系。

3.4 通過影響酶或其它機制發揮作用

BPS不僅可通過受體介導產生效應,還可通過影響酶或其它機制對機體發揮作用。芳香化酶是CYP450酶系中的一種復合酶,是催化雄激素轉化為雌激素的限速酶,研究表明,BPS可上調參與性激素合成的芳香化酶基因的表達,從而影響斑馬魚體內性激素代謝的平衡[27],并誘導下丘腦神經元過早發育成熟[31];在對豬卵母細胞的研究中也發現,BPS可增加芳香化酶的mRNA表達水平,改變其蛋白量和分布[20]。BPS還能夠對機體內的自由基防御系統發生作用,影響各種抗氧化酶的正常發揮,Zhang等[40]報道,BPS可與過氧化氫酶相互作用,通過結合其甘氨酸117活性位點殘基而改變其二級結構,誘導小鼠肝、腎細胞氧化應激;Ullah等[21]也指出,BPS顯著降低大鼠睪丸中抗氧化酶的活性及蛋白含量,增加自由基和脂質過氧化的產生,并使睪酮水平顯著下降。此外,Sch?pel等[60]的研究發現,BPS可與小三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate,GTP)酶K-Ras4B的特定位點結合,產生一系列生物學效應。

溶質載體(solute carrier,SLC)是肝臟中的轉運體之一,是介導內源性化合物(如膽酸、氨基酸、甾體激素等)以及外源性物質(如藥物和毒素)跨膜轉運的一類膜蛋白,Bruyere等[61]的研究結果顯示,BPS可下調人肝臟中SLC轉運體的體外活性,因此在體內可能會影響物質的吸收、運輸和清除。另有研究表明,BPS可影響雞胚中卵黃蛋白原和載脂蛋白等的mRNA表達水平,并改變胚胎的活力、發育和膽囊大小等[62-63]。

4 總結與展望

作為BPA最普遍的替代物,BPS已廣泛存在于環境和人們日常生活中,研究熱點也逐漸由BPA轉移至BPS。由于結構相似,BPS同BPA一樣具有擬雌激素活性和內分泌干擾效應,雖然二者的相對效能仍有爭議,但有研究表明，BPS對生物體可能具有比BPA更強的毒理效應,其影響程度因研究對象的種屬、暴露劑量和時間等不同而異。隨著研究的不斷深入,BPS作用機制的多樣化和復雜性也越來越多地體現出來。早期的研究發現,BPS可作用于ER,產生類似雌激素的效應;此后,相繼發現AR、ERR、PPARγ和THR等其它受體也可與BPS發生相互作用,且BPS還可通過影響組織內的酶等其它機制對機體各系統產生毒理學效應,并具有某些此前對BPA的研究中未發現的作用機制。

目前國內外對BPS生物學效應的研究仍處于起步階段,對食品、環境等的污染情況尚需持續調查和評價。此外,現有對BPS毒理方面的研究仍主要集中在體外實驗方面,動物體內實驗和人群流行病學的研究數據仍較少,雖然較高濃度BPS可引起基因組效應,然而食品和環境中BPS的污染水平以及人群暴露水平均較低,因此更應關注極低劑量BPS引發的非基因組的生物學效應及其劑量-效應關系的非單調性。人類暴露于多種內分泌干擾物中,不同化合物之間存在相互作用,故BPS與其它內分泌干擾物共同產生的毒性效應有待于進一步確認,相關作用機制也有待更加深入具體的研究。

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