新一代抗凝血藥阿加曲班的臨床應用進展

馮湧

摘 要：阿加曲班作為新一代的抗凝血藥，可抑制血凝塊的結合并溶解凝血酶。相對于低分子肝素等其他抗凝血劑而言，它具有無抗原性，構效關系明確，臨床使用安全，臨床藥動學半衰期短等特點。隨著研究不斷深入，阿加曲班的應用前景將會更為廣泛。

關鍵詞：阿加曲班；急性腦梗死；腎臟替代治療；靜脈血栓；心肌梗死

中圖分類號：R96 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.02.015

文章編號：1006-1959（2018）02-0043-03

Abstract：Argatroban can inhibit the binding of blood clots and dissolve thrombin as a new generation of anti clotting drugs.Compared with low molecular weight heparin and other anticoagulants，it has no antigenicity，clear structure-activity relationship，safe for clinical use and pharmacokinetic characteristics of short half-life of clinical medicine.With the development of the application research，prospects of argatroban is more extensive.

Key words：Agadacan；Acute cerebral infarction；Renal replacement therapy；Venous thrombosis；Myocardial infarction

心血管疾病是威脅人類健康的常見病、多發病，具有高患病率、高致殘率、高死亡率的特點。在血液透析過程中，為了防止血液在透析器和血液管道中凝結，又不引起體內出血，同樣需要用到抗凝劑?？鼓涂寡“逯委熓钱斀裰委熢擃惣膊〉闹饕侄?。作為抗凝劑，1916年小分子肝素已作為一種血漿凝血系統抑制劑在臨床被廣泛使用，但其抗凝效果存在高度的個體差異性，對已凝結的血塊沒有作用等局限性使其應用受到了制約。隨著科學技術的發展，研發新型抗凝劑成為了研究人員的工作目標，阿加曲班作為直接凝血酶抑制劑，已成功地應用于臨床[1-2]。

1作用機制與藥代動力學

阿加曲班是一種合成的低分子左旋精氨酸衍生物，在肝臟中代謝，通過膽汁與糞便排泄，通過與凝血酶催化位點可逆性結合，達到直接抑制凝血酶，發揮抗凝作用，同時能抑制凝血酶介導的血管收縮，增強溶栓藥物的療效，并可緩解血管神經損傷。阿加曲班在健康受試者中，通過靜脈給藥1～3 h即可達到穩態血藥濃度，其濃度隨著用藥量的增加而增加，且安全范圍大，個體差異小，不會被蛋白酶分解。阿加曲班主要通過肝臟代謝，半衰期為39～51 min，與腎功能無關，故肝功能受損患者應調整用藥劑量[3]。

2對急性腦梗死的治療

阿加曲班為小分子化合物，屬于選擇性的直接凝血酶抑制劑，可使血栓更容易接受纖溶酶的作用，促進血栓溶解。急性腦梗死的病死率與致殘率極高，治療不及時，隨時會危及生命，所以臨床以溶栓治療為主。王玉華[4]研究將120例患者分為三組，在患者入院后均給予相同的基礎治療，觀察組給予阿加曲班與銀杏達莫聯合治療，對照組1給予阿加曲班治療，對照組2給予銀杏達莫治療，治療1周后，三組患者的神經功能缺損評分均有明顯改善，但觀察組較對照1、2組的評分有明顯下降，組間比較差異均有統計學意義（P<0.05）；治療后血脂水平變化也較對照組降低明顯；觀察組治療有效率為92.5%，明顯高于對照組1的85%和對照組2的62.5%。通過研究比較，阿加曲班聯合銀杏達莫治療急性腦梗死患者可明顯改善患者的神經功能缺損情況，降低血脂水平，提高治療效果。李靜等[5]研究了阿加曲班抗凝治療對急性腦梗死患者血小板功能的影響，結果顯示，阿加曲班治療后48 h和第7天的血小板聚集率明顯高于治療前，治療后第14天的血小板聚集率明顯低于治療前，對照組氯吡格雷治療后次日晨以及第7、14天均明顯低于治療前，兩組差異具有統計學意義（P<0.01），分析可能為應用阿加曲班抗凝治療時二磷酸腺苷誘導的血小板聚集率增加，也為聯合應用抗凝與抗血小板藥物是否可行提出了研究課題。劉君等[6]觀察到急性進展性腦梗死應用阿加曲班具有良好的療效和安全性。阿加曲班聯合尤瑞克林可有效控制進展性腦梗死的病情發展，促進患者功能恢復，對預后效果具有較好的改善作用。趙虹等[7]研究將150例急性腦梗死患者隨機分為兩組，治療組在常規治療基礎上加用阿加曲班合用巴曲酶，對照組在常規治療基礎上加用血塞通。結果表明，阿加曲班與巴曲酶聯合使用具有相互協同作用，可加強抗凝、抗血小板聚集作用，并能保護神經，治療組總有效率顯著（90.7%）高于對照組（77.3%），且未發現不良臨床事件。阿加曲班聯合應用依達拉奉對改善急性腦梗死患者的神經功能具有更好地協同作用，值得臨床推廣[8]。阿加曲班還可控制急性缺血性腦卒中患者的病情進展，明顯改善其預后，并且不良反應發生率低[9]。

3腎臟替代治療中的應用

曹芳芳等[10]通過搜索關鍵詞，找出中外關于阿加曲班在腎臟替代治療中的應用的相關文獻，對文獻提取有效數據后用RevMan 5.0 軟件進行Meta分析，結果顯示，阿加曲班治療組與對照組在死亡率和出血發生率方面的組間差異均無統計學意義，但阿加曲班可明顯降低由肝素誘導的血小板減少患者血栓形成的發生率，在管路凝血發生率上阿加曲班的發生率也明顯低于對照組。通過收集大量資料證實，阿加曲班的體外抗凝效果優于低分子肝素，且很少并發出血，可應用于伴有出血傾向患者的腎臟替代治療時的抗凝。趙志權等[11]研究將30例多器官功能障礙綜合征患者分為兩組，在行連續性血液凈化治療過程中，實驗組采用阿加曲班抗凝，對照組采用肝素鈣抗凝，結果顯示，實驗組管路凝血或器官出血的發生率有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05）。通過研究發現，阿加曲班的體外抗凝效果稍好于低分子肝素，并且很少并發出血，臨床可用于伴有出血傾向患者的治療[12]。楊嘉琳等[13]比較了枸櫞酸鈉和阿加曲班在危重患者連續性靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）治療中的抗凝效果和安全性，結果顯示，兩者在危重患者CVVH的治療中均安全有效，阿加曲班在腎功能不全的患者中可以安全應用，且易于檢測，可以作為首選抗凝藥，而枸櫞酸鈉更適于有出血風險的危重癥患者。endprint

4治療與預防靜脈血栓的應用

謝小菲等[14]研究了阿加曲班聯合尿激酶治療下肢深靜脈血栓的臨床療效。方法為選取80例下肢深靜脈血栓患者，隨機分為采用低分子肝素鈉聯合尿激酶治療的對照組和采用阿加曲班與尿激酶聯合用藥的試驗組，通過對比患者患肢小腿周徑差和股靜脈血流速度對比、治療效果和血管再通率以及不良反應率等，試驗組均優于對照組，兩組差異具有統計學意義（P<0.05）。阿加曲班聯合尿激酶在臨床具備更廣泛的應用前景。莊志浩等[15]研究得出，單獨或聯合使用阿加曲班治療下肢深靜脈血栓的療效可靠，不良反應小，值得進一步進行大規模試驗。何志婷等[16]研究將2年間收治的半永久中心靜脈置管維持性血液透析的患者60例隨機分為阿加曲班組、尿激酶組與對照組（低分子肝素），采用每月給藥1次，連續用藥12個月，結果顯示，阿加曲班組在用藥中并發癥發生率與透析中干預的事件發生率均低于另外兩組，定期給予半永久置管的透析患者滴注阿加曲班或尿激酶可預防血栓形成，增加透析中的血流量，但阿加曲班較尿激酶更安全，可以長期使用，避免了治療中導管閉塞后的各種手術風險，減少患者的經濟及心理壓力。

5心肌梗死介入治療的應用

急性心肌梗死的首選治療方法是經皮冠狀動脈介入治療（PCI），術中為預防接觸性血栓的形成和缺血性事件的發生，就必須用到抗凝劑，但抗凝劑的使用又增加了出血風險發生的幾率。因此，選擇既能有效抗凝又可降低出血并發癥的抗凝劑成為手術成功的關鍵因素。阿加曲班作為新型直接凝血酶抑制劑，在歐美國家該類疾病的治療中得到了廣泛應用，尤其適用于腎功能不全、糖尿病等高出血風險患者。戴閩等[17]比較了國產阿加曲班與比伐盧定在該類疾病治療中的臨床療效及安全性。選取1年中收治的急性心肌梗死患者158 例，隨機分為阿加曲班組與比伐盧定組，比較兩組患者PCI治療前后各個時間段的激活全血凝固時間（ACT），PCI成功率以及術后出血發生率。結果顯示，在完成研究的147例患者中，比盧伐定組患者在給藥后5 min至停藥后1 h的 ACT 均高于阿加曲班組（P<0.05），PCI術后24 h與術后30 d，阿加曲班組患者輕度出血發生率均低于比伐盧定組（P<0.05），兩組患者嚴重出血發生率的比較，差異無統計學意義（P>0.05）。通過試驗觀察，阿加曲班用于治療高出血風險急性心肌梗死患者的臨床療效及安全性較比伐盧定更好。田峰等[18]將300例行擇期PCI的冠心病患者隨機分為普通肝素組和阿加曲班組，阿加曲班組于術前靜脈注射阿加曲班0.2 mg/kg，隨后以0.35 mg/kg維持至手術結束，普通肝素組以100 U/kg進行抗凝治療，結果兩組患者的激活全血凝固時間及活化部分凝血活酶時間均在正常范圍內，出血事件幾乎無差異，均無統計學意義，在住院期間均無血栓形成。通過對數據進行分析，作者認為阿加曲班的抗凝效果是安全有效的，其抗凝效果不劣于普通肝素，并且出血發生率相似。

6其他

龐雅玲等[19]采用阿加曲班聯合葛根素治療糖尿病動脈硬化閉死癥。方法為將102例糖尿病動脈硬化閉死癥患者隨機分為兩組，對照組給予阿加曲班治療，觀察組給予阿加曲班聯合葛根素治療，結果顯示，觀察組臨床療效明顯優于對照組，采用阿加曲班聯合葛根素治療糖尿病動脈硬化閉死癥可以明顯改善患者癥狀及預后，可應用于臨床推廣。阿加曲班作為一種新型短效的凝血酶抑制劑，其直接作用于凝血酶發揮抗凝作用，效果更加穩定。李娜等[20]研究將84例兒童受著隨機分為肝素組與阿加曲班組，兩組受者在術后分別采用肝素和阿加曲班進行抗凝血治療，結果顯示，經相應抗凝血治療后，兩組受者間APTT和INR的差異均有統計學意義（P<0.05），肝素組術后早期血栓并發癥發生率為4.76%，阿加曲班組為0，兩組差異無統計學意義（P>0.05），兩組受者術后均未出現嚴重不良反應。筆者認為阿加曲班作為新型抗凝血藥物完全可取代傳統抗凝血藥物肝素，具有良好的使用前景。應用阿加曲班治療肺栓塞，通過對患者的治療與結果觀察，26例患者均未出現出血等不良反應，且治療效果顯著，臨床癥狀得到明顯緩解，可明顯縮小肺栓塞面積，可考慮作為肺栓塞抗凝首選藥物。

綜上所述，阿加曲班在研發初期首先應用于周圍動脈閉塞性疾病的臨床治療，后用于動脈血栓形成的治療，作為一種直接凝血酶抑制劑，可抑制血凝塊的結合并溶解凝血酶。相對于低分子肝素等其他抗凝血劑而言，它具有無抗原性，構效關系明確，臨床使用安全，臨床藥動學半衰期短等有點。隨著研究的不斷深入，阿加曲班的應用前景將會更為廣泛。

參考文獻：

[1]趙志權，徐瑾.阿加曲班在血液凈化康寧治療中的應用[J].內科，2016，11（2）：211-213，235.

[2]王彥云，王珩.阿加曲班治療急性腦梗死的臨床研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2015，13（8）：995-997.

[3]朱曉冬，常寶成，程焱.阿加曲班臨床應用進展[J].中國醫師進修雜志，2014，37（19）：73-75.

[4]王玉華.阿加曲班聯合銀杏達莫治療急性腦梗死的療效分析[J].中國實用神經疾病雜質，2015，18（12）：79-80.

[5]李靜，張微微，李瑩.阿加曲班對急性腦梗死患者血小板功能的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2011，13（6）：541-543.

[6]劉君，張冠群，崔曉.阿加曲班治療急性進展性腦梗死的臨床觀察[J].卒中與神經疾病，2014，21（1）：45-47.

[7]趙虹，張驚宇，楊子超，等. 阿加曲班聯合巴曲酶治療急性腦梗死的臨床觀察[J].中國醫師進修雜志，2010，33（34）：49-50.

[8]牛忠江，尹運佳，呂秀玉，等.阿加曲班和依達拉奉聯合應用治療急性腦梗死的臨床研究[J].2016，38（1）：96-98.endprint

[9]劉星星.阿加曲班治療急性缺血性腦卒中50例臨床分析[J].臨床合理用藥雜志，2016，9（8）：39.

[10]曹芳芳，張海濤，馮雪，等.阿加曲班在腎臟替代治療中應用的Meta分析[J].中國醫學科學院學報，20l3 35（6）：667-67l.

[11]趙志權，磨紅，蒙潔英，等.阿加曲班與低分子肝素在連續性血液凈化治療抗凝中的對比研究[J].實用醫學雜志，2010，26（11）：2006-2008.

[12]楊旭，田密，李德天.阿加曲班在血液凈化治療中的應用[J].實用藥物與臨床，2014，17（6）：684-687.

[13]楊嘉琳，伍麗嬋，廖廣園，等.枸櫞酸鈉與阿加曲班在危重患者連續性靜脈-靜脈血液濾過治療中的抗凝效果比較[J].解放軍醫藥雜志，2016，28（2）：77-81，88.

[14]謝小菲，李晶晶，紀勤炯，等.阿加曲班聯合尿激酶治療下肢深靜脈血栓的臨床效果觀察[J].安徽醫學，2014，35（12）：1679-1681.

[15]莊志浩，高毅.阿加曲班聯合尿激酶治療急性下肢深靜脈血栓的臨床研究[J].重慶醫學，2012，41（29）：3064-3065，3067.

[16]何志婷，史珂慧，劉華，等.阿加曲班預防半永久中心靜脈導管血栓形成的療效研究[J].中國血液凈化，2014，13（9）：669-672.

[17]戴閩，羅彩東，劉云兵，等.國產阿加曲班與比伐盧定在高出血風險急性心肌梗死患者急診經皮冠狀動脈介入治療中臨床療效及安全性的對比研究[J].實用心腦肺血管病雜志，2015，23（10）：17-20.

[18]田峰，于虎，陳韻岱，等.國產阿加曲班在擇期經皮冠狀動脈介入治療中應用的安全性和有效性[J].中華心血管病雜志，2013， 41（6）：480-483.

[19]龐雅玲，蔣淑琰，王養維，等.阿加曲班聯合葛根素治療糖尿病動脈硬化閉死癥療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2016，25（16）：1766-1768.

[20]李娜，康一生，于立新，等.阿加曲班預防兒童親屬活體肝移植術后早期血栓并發癥[J].中華器官移植雜志，2015，36（6）：351-355.

收稿日期：2017-6-23；修回日期：2017-8-22

編輯/楊倩endprint