甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理特征與中央區淋巴結轉移的相關性探討

王 猛 ，魏 璽 ，鄭向前 ，高 明

（1.天津醫科大學腫瘤醫院甲狀腺頸部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津300060；2.天津醫科大學腫瘤醫院超聲診療科,天津300060）

根據WHO的定義，甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC） 是指最大直徑≤1cm的甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）[1]。近年來世界范圍內甲狀腺癌的發病率呈上升趨勢，其中PTMC的發病率也增加迅速[2]。其原因可能是隨著影像學技術如B超、CT及細針穿刺技術的發展，PTMC的檢出率遞增。有研究顯示，PTMC的中央區淋巴結轉移率可達24%～64%[3-4]。頸部淋巴結轉移是影響局部復發及預后的重要因素[5]。但有報道指出頸部淋巴結轉移對PTMC患者的死亡率并無影響[6]。目前，對于PTMC患者的術式選擇和中央區淋巴結的處理方式，尚未達成統一。本研究擬分析PTMC中央區淋巴結轉移的相關危險因素，為臨床規范處理PTMC提供幫助。

1　材料與方法

1.1臨床材料選取2015年12月-2016年12月首次就診于天津醫科大學腫瘤醫院的PTMC患者為研究對象。病例納入標準：初治，經術后病理確診為PMTC，手術方式為腺葉+中央區淋巴結清掃術。病例排除標準：合并其他類型甲狀腺癌，甲狀腺轉移癌，多灶PTMC中存在≥1cm的結節。經篩選共有413例符合要求，其中189例行單側腺葉及峽部切除+中央區淋巴結清掃術，224例行全甲狀腺切除+中央區淋巴結清掃術。中央區淋巴結清掃的范圍上界至舌骨下緣，下界達胸腺，外側界為頸動脈鞘內側緣，包括氣管旁、氣管前和喉前淋巴結。所有患者均在有效保留喉返神經功能和甲狀旁腺的情況下行病灶同側中央區淋巴結清掃術。

1.2統計學分析采用SPSS 17.0軟件進行統計學數據分析。單因素分析采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic回歸分析。P＜0.05為差異具有統計學意義，P＜0.01為差異具有高度統計學意義。

2　結果

2.1患者特點 413例行腺葉+中央區淋巴結清掃術的PTMC患者中，男性110例（26.6%）、女性303例（73.4%），男女比例約為 1∶2.8；年齡 9～80 歲，平均年齡43歲，其中年齡＜45歲266例（64.4%），≥45歲147例（35.6%）。腫瘤直徑≤5 mm138例（33.4%），＞5 mm 275例（66.6%）。腫瘤位于甲狀腺峽部、上極、中部、下極者分別為19例（4.6%）、123例（29.8%）、99例（24.0%）、172例（41.6%）。413例患者中，多灶性、包膜侵犯、合并橋本甲狀腺炎患者所占比例分別為68.3%（282例）、54.7%（226例）、2.9%（12例）。所有病例中，中央區淋巴結轉移率為57.9%（239例）。術后并發暫時性低鈣血癥38例（9.2%），并發暫時性聲音嘶啞10例（2.4%），均在術后3～6月恢復正常。本研究中包膜侵犯為肉眼下侵及甲狀腺被膜，合并橋本甲狀腺炎的病例均經病理證實（表1）。

表1　413例PTMC患者臨床病理特征Tab 1 Clinicopathological characteristics of 413 patients with papillary thyroid microcarcinoma

2.2中央區淋巴結轉移危險因素413例PTMC中央區淋巴結轉移與性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性、包膜侵犯等相關，單因素分析顯示，男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞5 mm、腫瘤位于甲狀腺下極、多灶性、包膜侵犯等是中央區淋巴結轉移的危險因素，差異具有統計學意義（P＜0.05）；關于橋本甲狀腺炎與淋巴結轉移的關系，本研究發現當合并橋本甲狀腺炎時，中央區淋巴結轉移率較低，可見合并橋本甲狀腺炎與中央區淋巴結轉移呈負相關，但結果并無統計學意義（P=0.374），這可能與本組病例合并橋本甲狀腺炎者數量較少有關（表2）。

表2　PTMC癌患者中央區淋巴結轉移的單因素分析Tab 2 Univariate analyses of central compartment lymph node metastasis in patients with PTMC

為進一步驗證這些影響因素的可靠性，將性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性、包膜侵犯等因素納入Logistic回歸模型分析，結果顯示年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，差異具有高度統計學意義（P＜0.01）。而性別、腫瘤直徑、腫瘤位置、多灶性等并無統計學意義（表3）。

表3　PTMC中央區淋巴結轉移的多因素Logistic回歸分析Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of central compartment lymph node metastasis in PTMC

3　討論

近年來由于高分辨率超聲以及超聲引導下細針穿刺技術的廣泛應用，PTMC的檢出率逐年增高[7]。一項在2014年發布的全球癌癥報告指出，在新發現的甲狀腺癌病例中有超過50%為PTMC[8]。盡管現在認為大多數PTMC病程進展緩慢、預后較好，但在確診時仍有部分患者已發生中央區甚至側頸區淋巴結轉移。有研究顯示，PTMC的中央區淋巴結轉移率可達24%～64%[3-4]，本研究顯示中央區淋巴結轉移率為57.9%，與以往文獻報道一致。目前已知，頸部淋巴結轉移是影響PTMC預后的最重要因素，但有報道指出頸部淋巴結轉移對PTMC患者的死亡率并無影響[6]。因此，目前對于PTMC患者是否需要常規行中央區淋巴結清掃仍然爭論不休。本研究回顧性分析413例PTMC患者臨床病理資料，篩選出中央區淋巴結轉移的危險因素。單因素分析顯示，男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞5 mm、腫瘤位于甲狀腺下極、多灶性、包膜侵犯等特征與中央區淋巴結轉移具有相關性（P＜0.05）；多因素分析顯示，年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素（P＜0.01）。

在PTMC淋巴結轉移相關因素的研究中，許多研究都注意到了男女性別組間淋巴結轉移率的差別。有研究發現不僅男性較女性患者有明顯升高的中央區淋巴結轉移率，而且多因素分析顯示男性是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素[9]。但Park等[10]并未發現男性PTMC患者淋巴結轉移率較女性有明顯升高。本研究顯示男性患者較女性患者易發生中央區淋巴結轉移，差異具有統計學意義（P=0.007）。45歲的年齡界限，被廣泛的用作評價預后的指標。Mao等[11]研究報道年齡＜45歲是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。本研究多因素分析發現年齡＜45歲組較≥45歲組更易發生中央區淋巴結轉移，是中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，差異具有統計學意義（P=0.001）。

腫瘤直徑是頸部淋巴結轉移相關因素研究中的一個重點。Xiang等[12]研究發現PTMC患者腫瘤直徑＞5 mm者較≤5 mm者更易發生頸部淋巴結轉移。但又有研究[9]認為將7 mm作為節點更合適，且顯示腫瘤直徑≥7 mm者較＜7 mm者，其中央區淋巴結轉移率明顯升高。本研究結果顯示腫瘤直徑＞5 mm組較≤5 mm組更易發生中央區淋巴結轉移，差異具有高度統計學意義（P＜0.01）。關于腫瘤位置與淋巴結轉移的關系目前仍無定論。Hunt等[13]研究發現結節位于甲狀腺上極的患者較易出現側頸淋巴結轉移。Xiang等[12]認為當腫瘤位于甲狀腺中部時，其中央區及側頸區淋巴結轉移的概率均增高。本研究發現當腫瘤位于甲狀腺下極時，中央區淋巴結轉移率較高，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

腫瘤多灶性是淋巴結轉移研究中的另一個重點。在Zhou等[9]的研究中通過多因素分析發現腫瘤多灶性是PTMC患者發生中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。Yang等[14]研究同樣發現腫瘤多灶性是中央區淋巴結轉移的重要影響因素。本研究同樣顯示PTMC多發病灶較單發病灶更易發生中央區淋巴結轉移，差異具有高度統計學意義（P＜0.001）。腫瘤侵犯甲狀腺包膜或腺體外組織是另外一個可能與淋巴結轉移相關的危險因素。So等[15]研究顯示，腫瘤侵犯包膜的患者較未侵犯包膜者有更高的中央淋巴結轉移率，差異具有統計學意義（P=0.001）。同樣有研究結果發現，合并包膜侵犯的甲狀腺癌的淋巴結轉移率遠高于無包膜侵犯的甲狀腺癌，且伴有包膜侵犯者更容易合并多灶[16]。而后在Pisanu等[17]的研究中，通過多因素分析進一步表明包膜侵犯是PTMC患者淋巴結轉移的獨立危險因素。本研究多因素Logistic回歸分析發現，出現包膜侵犯是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素（P=0.002）。

慢性淋巴細胞性甲狀腺炎又稱橋本甲狀腺炎。有關慢性淋巴性甲狀腺炎的發病機制與PTC的聯系目前仍有爭議。以往研究[18]報道慢性淋巴細胞性甲狀腺炎因為慢性淋巴細胞的浸潤以及抗體的釋放，對甲狀腺癌的病程進展有一定的抑制作用，起到了預防性的保護作用，使甲狀腺癌不易出現轉移或復發的情況。本研究表明當合并橋本甲狀腺炎時，中央區淋巴結轉移率較低，但結果并無統計學意義，有待進一步研究。

目前對于PTMC患者中央區淋巴結的處理方式存在諸多爭議。本研究發現年齡＜45歲、包膜侵犯是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素，建議對具備年齡＜45歲、包膜侵犯等特征的PTMC患者行中央區淋巴結清掃。

參考文獻:

[1]Leboulleux S,Tuttle R M,Pacini F,et al.Papillary thyroid microcarcinoma:time to shift from surgery to active surveillance[J].Lan Dia Endocrinol,2016，4(11):933

[2]Cramer J D,Fu P,Harth K C,et al.Surgeryon 1152-1153.Analysis of the rising incidence of thyroid cancer using the Surveillance,Epidemiology and End Results National cancer data registry[S],2010:1147

[3]Cho S Y,Lee T H,Ku Y H,et al.Central lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma can be stratified according to the number,the size of metastatic foci,and the presence of desmoplasia[J].Surgery,2015,157(1):111

[4]Zhao Q,Ming J,Liu C,et al.Multifocality and total tumor diameter predict central neck lymph node metastases in papillary thyroid microcarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2013,20(3):746

[5]Lee J S Y,Soh E Y.Central lymph node metastasis is an important prognostic factor in patients with papillary thyroid microcarcinoma[J].J Korean Med Sci,2014,29(1):48

[6]Mazzaferri E L,Jhiang S M.Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer[J].Am J Med,1994,97(5):418

[7]于洋,高明.甲狀腺微小乳頭狀癌外科治療進展[J].中國腫瘤臨床,2015，53(9):487

[8]苗蔚.第十五個世界癌癥日到來及《世界癌癥報告》發表[J].中華醫學雜志,2014,94(12):888

[9]Zhou Y L,Gao E L,Zhang W,et al.Factors predictive of papillary thyroid micro-carcinoma with bilateral involvement and central lymph node metastasis:a retrospective study[J].World J Surg Oncol,2012,10:67

[10]Park J P,Roh J L,Lee J H,et al.Risk factors for central neck lymph node metastasis of clinically noninvasive,node-negative papillary thyroid microcarcinoma[J].Am J Surg,2014,208(3):412

[11]Mao L N,Wang P,Li Z Y,et al.Risk factor analysis for central nodal metastasisinpapillarythyroidcarcinoma[J].OncolLett,2015,9(1):103

[12]Xiang D,Xie L,Xu Y,et al.Papillary thyroid microcarcinomas located at the middle part of the middle third of the thyroid gland correlates with the presence of neck metastasis[J].Surgery,2015,157(3):526

[13]Hunt J P,Buchmann L O,Wang L,et al.An analysis of factors predicting lateral cervical nodal metastases in papillary carcinoma of the thyroid[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg,2011,137(11):1141

[14]Yang Y,Chen C,Chen Z,et al.Prediction of central compartment lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma[J].Clin Endocrinol(Oxf),2014,81(2):282

[15]So Y K,Son Y I,Hong S D,et al.Subclinical lymph node metastasis in papillary thyroid microcarcinoma:a study of 551 resections[J].Surgery,2010,148(3):526

[16]Kim W Y,Kim H Y,Son G S,et al.Clinicopathological,immunohistochemical factors and recurrence associated with extrathyroidal extension in papillary thyroid microcarcinoma[J].J Cancer Res Ther,2014,10(1):50

[17]Pisanu A,Saba A,Podda M,et al.Nodal metastasis and recurrence in papillary thyroid microcarcinoma[J].Endocrine,2015,48(2):575

[18]Kim E Y,Kim W G,Kim W B,et al.Coexistence of chronic lymphocytic thyroiditis is associated with lower recurrence rates in patients with papillary thyroid carcinoma[J].Clin Endocrinol(Oxf),2009,71(4):581