戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療轉移性乳腺癌的研究

麥澤鋒

（海南省人民醫院，海南 ?？?570311）

轉移性乳腺癌是晚期乳腺癌常見的類型之一，也是治療的難點，目前臨床只能通過手術或藥物治療延長患者生存期，提高其生活質量[1]。近期有研究提出，戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑可有效抑制腦垂體促黃體生成素的合成，并作用于卵巢，改善血清雌激素水平，增強治療效果[2]。為進一步探究戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療轉移性乳腺癌的療效，本研究選取102例轉移性乳腺癌患者進行分析，旨在提供最佳治療方案?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年1月-2013年1月于海南省人民醫院收治的102例轉移性乳腺癌患者作為研究對象，均為女性，采用隨機數字表法將其分為對照組和研究組，每組51例。其中，對照組患者年齡20～45歲，平均（36.54±5.23）歲；淋巴結轉移24例，骨轉移12例，內臟轉移15例。研究組患者年齡22～45歲，平均（36.78±5.23）歲；淋巴結轉移21例，骨轉移13例，內臟轉移17例。納入標準：①女性，且符合《婦產科學》中乳腺癌的診斷標準，經影像學檢查顯示存在遠處轉移[3]；②近期未服用對實驗結果產生影響的藥物；③依從性好，自愿簽署知情協議，配合治療及隨訪。排除標準：①常規血液學檢查異常，或伴有嚴重心﹑腦及血管疾??；②預期生存時間＜3個月；③伴有嚴重肝腎功能不全。兩組患者臨床資料和轉移情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法

對照組患者采用常規治療方法，給予口服他莫昔芬片（山東健康藥業有限公司，規格：10 mg，批準文號：H37022925）1片/次，2次/d，28 d為1個療程，連續治療2個療程。

研究組使用卵巢去勢藥物戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑治療，給予研究組戈舍瑞林（英國AstraZeneca公司，規格：3.6 mg/支，批準文號：國藥準字X19990231）3.6 mg/次，皮下注射，28 d/次；來曲唑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，規格：2.5 mg，批準文號：國藥準字：H19991001）2.5 mg/次，1次/d，28 d為1個療程，連續治療2個療程。

1.3 觀察指標與評定方法

治療后觀察兩組患者臨床療效，參照實體瘤療效評價標準：包括完全緩解（complete response, CR）﹑部分緩解（partial response, PR）﹑疾病穩定（stable disease, SD）及疾病進展（progressive disease, PD），由于骨轉移病灶為不可測量病灶，臨床療效分為CR﹑PR及SD，客觀緩解率為完全緩解與部分緩解例數之和的比例，臨床獲益率=CR﹑PR及SD持續時間＞6個月的患者數之和/總例數×100%[4]。

記錄觀察治療期間出現的不良反應情況。通過電話或網絡等形式隨訪3年，每1～2個月隨訪1次，記錄兩組患者生存情況，本研究無失訪。

1.4 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計數資料以率表示，比較用χ2檢驗；等級資料以頻數表示，比較用秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組患者臨床療效比較，差異有統計學意義（P＜0.05），兩組患者客觀緩解率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。研究組與對照組CR﹑PR及SD持續時間＞6個月的患者數分別為39和21例，即臨床獲益率分別為76.47%，41.18%，兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 1。

2.2 兩組患者隨訪3年的生存率比較

兩組患者隨訪3個月﹑6個月及1年期的生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。3年后研究組失訪了2例患者，生存率為51.02%，對照組失訪了3例患者，生存率為29.17%，兩組比較，差異有統計學意義（χ2=4.151，P=0.042）。見表2。

表1 兩組患者臨床療效的比較 （n =51）

表2 兩組患者隨訪3年生存率比較 （n =51，%）

2.3 患者不良反應比較

對照組患者出現潮熱4例，惡心嘔吐2例，乏力多汗2例，水腫3例，不良反應發生率為21.57%，研究組患者出現潮熱1例，皮疹1例，乏力多汗1例，不良反應發生率為5.88%，兩組不良反應發生率比較，差異有統計學意義（χ2=5.299，P=0.021）。

3 討論

乳腺癌為威脅女性生命健康的常見惡性腫瘤，而其具體病因尚未完全明確。有關資料顯示，該病的發生與年齡﹑遺傳﹑高齡初產﹑電離輻射及避孕藥的使用等因素有關[5]。隨著早期診斷水平的不斷升高，手術方法不斷改進，乳腺癌治療總體生存率提高，然而大多患者最終不可避免的發生復發或轉移。轉移性乳腺癌無法再次承受手術損傷，難以進行手術治療，多采用藥物治療。內分泌治療較化療毒性低，緩解率高，不良反應少，被廣泛應用于臨床治療轉移性乳腺癌[6-7]。內分泌治療的目的為延長患者生存期，提高患者生活質量，成為治療轉移性乳腺癌的全身治療的主要手段，具有療效肯定﹑安全性高及患者可長期服用等優點[8]。

臨床上常用內分泌治療藥物為他莫昔芬，他莫昔芬為一種抗雌激素藥物，屬于非固醇類，其結構與雌激素相似，存在Z型和E型兩種異構體，其中Z型異構體進入細胞內，與雌激素受體結合，形成受體復合物，阻止雌激素發揮作用，從而抑制乳腺癌細胞增殖分化。E型異構體具有弱雌激素活性，與Z型異構體化學性質及生理活性均存在不同程度差異。他莫昔芬作為絕經前乳腺癌內分泌治療的主要藥物，其療效毋庸置疑[9-10]。有關研究表明，他莫昔芬在治療早期乳腺癌患者中療效顯著，對于緩解患者癥狀，降低死亡率，提高生存期有顯著療效[11]。然而，對于絕經后轉移性乳腺癌患者其療效下降，治療后生存率較低，治療效果并不理想[12]。在本研究中，采用他莫昔芬治療的對照組遠期生存率較低，臨床治療效果較差，推測：本研究中研究對象絕經后女性較多。

卵巢去勢方法主要包括雙側卵巢切除手術和藥物去勢，由于雙側卵巢切除手術創傷較大，及其不可逆性，不能被大多數患者接受，因此，在本研究中卵巢去勢僅采用藥物去勢。常用卵巢去勢藥物為戈舍瑞林，該藥物為一種促黃體激素釋放激素類似物激動劑，其治療轉移性乳腺癌的主要機制如下：該藥物可以與促黃體激素釋放激素受體長久強效的結合，抑制卵巢產生雌激素；戈舍瑞林可以通過抑制垂體分泌促性腺激素，降低性腺功能，可通過阻止卵巢進入卵泡池的募集過程發揮作用，進而保護卵巢[13]；此外戈舍瑞林為一種可逆性的卵巢功能抑制藥物，使用該藥物6個月后，使用者月經功能可恢復，對卵巢傷害作用較小。芳香化酶為一種復合酶，存在于機體卵巢，肌肉組織或脂肪中，主要參與機體醛甾酮，皮質類固醇等合成過程中不同階段[14]。來曲唑為一種新型的芳香化酶抑制劑，屬于人工合成的芐三唑類衍生物。該藥物可通過抑制芳香化酶活性，阻止雄激素向雌激素的轉化，降低刺激素水平，消除雄激素對腫瘤成長的刺激作用，適用于絕經后轉移性乳腺癌患者。此外，來曲唑毒性小，對全身器官及靶器官沒有潛在毒性﹑藥理作用強﹑不良反應小﹑耐受性好及抗腫瘤作用較強[15]。因此，將卵巢去勢戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑來曲唑起共同治療轉移性乳腺癌理論上具有顯著療效。

在本實驗研究結果中，研究組生存率﹑客觀緩解率及臨床獲益率高于對照組，提示：戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑來曲唑可提高轉移性乳腺癌患者長期生存率，療效均顯著。分析其原因：來曲唑抗腫瘤作用前，且不影響腎上腺皮質激素和甲狀腺功能，治療指數較高，戈舍瑞林對抑制卵巢產生雌激素具有較強的作用，兩者聯合使用可增強其療效。

綜上所述，內分泌治療為轉移性乳腺癌的主要治療手段，而卵巢去勢藥物戈舍瑞林聯合芳香化酶抑制劑可提高患者客觀緩解率及臨床獲益率，并提高生存率，減少不良反應，安全性高，在臨床應用上具有借鑒意義和推廣價值。

參 考 文 獻：

[1]CARLSON R W, O’NEILL A, VIDAURRE T, et al. A randomized trial of combination anastrozole plus gefitinib and of combination fulvestrant plus gefitinib in the treatment of postmenopausal women with hormone receptor positive metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Research and Treatment, 2012, 133(3): 1049-1056.

[2]楊婷婷, 王濤, 邊莉, 等. 卵巢功能去勢聯合芳香化酶抑制劑治療絕經前轉移性乳腺癌的臨床研究[J]. 臨床腫瘤學雜志, 2013,18(06): 521-524.

[3]彭裕文, 豐有吉, 李笑天, 等. 婦產科學[M]. 上海： 復旦大學出版社, 2005: 154.

[4]劉秋華, 林榕波. 實體瘤療效評價標準(RECIST)指南1.1版[C].全國臨床腫瘤大會暨csco學術年會, 2009.

[5]SCHULER M, AWADA A, HARTER P, et al. A phase II trial to assess efficacy and safety of afatinib in extensively pretreated patients with HER2-negative metastatic breast cancer[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2012, 134(3): 1149-1159.

[6]SMITH M L, WHITE CB, RAILEY E, et al. EXAMINING And predicting drug preferences of patients with metastatic breast cancer:using conjoint analysis to examine attributes of paclitaxel and capecitabine[J]. Breast Cancer Research and Treatment, 2014,145(1): 83-89.

[7]顧軍, 于澤平. 乳腺癌手術后輔助內分泌治療研究進展[J]. 醫學研究生學報, 2012, 25(01): 107-112.

[8]鄭飛, 姜達. 乳腺癌內分泌治療研究進展[J]. 腫瘤基礎與臨床,2012, 25(01): 84-88.

[9]盧強. 他莫昔芬與托瑞米芬治療復發或轉移性乳腺癌的臨床對比研究[J]. 當代醫學, 2011, 17(26): 128-129.

[10] 張瑾, 溫靈珠. 探討依維莫司聯合他莫昔芬對激素受體陽性及HER2陰性轉移性乳腺癌患者的作用[J]. 循證醫學, 2013,13(03): 138-140.

[11]陳萌, 路洪超, 耿翠芝. 人類乳腺癌抗雌激素藥物耐藥基因與他莫昔芬耐藥關聯性的研究進展[J]. 河北醫科大學學報,2013, 34(05): 612-614.

[12]童剛領, 李柱, 農巧紅, 等. 他莫昔芬治療芳香化酶抑制劑耐藥的激素受體陽性絕經后轉移性乳腺癌患者的臨床研究[J].現代腫瘤醫學, 2015, 23(07): 966-968.

[13]劉洋, 田欣, 吳榮. 戈舍瑞林聯合依西美坦治療絕經前及圍絕經期復發轉移性乳腺癌的療效分析[J]. 實用藥物與臨床,2014, 17(11): 1435-1439.

[14]胡旭明, 歐陽取長. 卵巢功能去勢聯合芳香化酶抑制劑治療絕經前轉移性乳腺癌的臨床觀察[J]. 中國醫藥導刊, 2014,16(12): 1494-1495.

[15]吳小亮, 湯明, 鄒彥, 等. 來曲唑內分泌治療絕經后受體陽性轉移性乳腺癌療效觀察[J]. 遵義醫學院學報, 2013, 36(03):251-253.