急性缺血性腦卒中介入治療術中應用替羅非班的療效分析

陳繼興　葉勵超　姚伯昕　傅懋林　王雙虎

[摘要] 目的 探討急性缺血性腦卒中介入治療術中應用替羅非班的療效。 方法 方便選擇2016年1月—2017年6月在福建醫科大學附屬第二醫院及解放軍第180醫院行急診介入手術的急性腦梗塞患者共84例，用隨機數字表法分為替羅非班組（41 例）及對照組（43 例）。替羅非班組術中靶血管內注射替羅非班 10 μg/kg，繼之以0.075 μg/（kg·min）持續靜脈滴注24 h；對照組不應用替羅非班。根據全腦血管造影圖像觀察兩組患者靶血管TICI血流分級情況，并觀察兩組術前，術后24 h、7 d的NIHSS評分，90 d改良Rankin量表（mRS）評分。 結果 動脈內注射藥物后首次及手術結束前末次造影顯示： 替羅非班組TICI 2b～3級血流比例（63.4%、73.2%）均高于對照組（39.5%、44.2%），兩組間差異有統計學意義（χ2=4.79，P<0.05；χ2=7.25，P<0.01）；替羅非班組術后24 h及7 d NIHSS評分[（6.51±3.67）分、（4.13±1.57）分]均低于對照組[（9.22±4.52）分、（7.98±2.74）分]，兩組間差異有統計學意義（t=3.01，P<0.01、t=7.85，P<0.01）；替羅非班組90 d mRS評分0～2分比例65.9%高于對照組37.2%，兩組間差異有統計學意義（χ2=6.89，P<0.01）。 結論 急性缺血性腦卒中患者介入治療中采取替羅非班貫續治療能有效改善患者血流灌注，改善近期及遠期預后， 是AIS患者術中出現灌注不良或“無復流”的一種有效的治療方法。

[關鍵詞] 替羅非班；急性缺血性腦卒中；介入治療；有效性

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）07（a）-0014-04

Therapeutic Effect of Tirofiban in Interventional Treatment of Acute Ischemic Stroke

CHEN Ji-xing1， YE Li-chao1， YAO Bo-xin1， FU Mao-lin2， WANG Shuang-hu2

1.Department of Neurology， the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University， Quanzhou， Fujian Province， 362000 China； 2.Department of Neurology， the 180th Hospital of PLA， Quanzhou， Fujian Province， 362000 China

[Abstract] Objective This paper tries to observe the effect of tirofiban in interventional treatment of acute ischemic stroke. Methods A total of 84 patients with acute cerebral infarction undergoing emergency intervention surgery from the Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University and the 180th Hospital of Peoples Liberation Army from January 2016 to June 2017 were selected conveniently and divided into tirofiban group （41 cases） using a random number table method， and control group （43 cases）. In the tirofiban group， tirofiban was intratumorally injected with 10 μg/kg intraoperatively， followed by continuous intravenous infusion of 0.075 μg/（kg·min） for 24 hours. Tirofiban was not administered in the control group. According to the whole cerebral angiograms， the TICI blood flow grading of the target vessels in the two groups was observed. The NIHSS scores before and 24 h and 7 d after operation and the 90 d Modified Rankin Scale （mRS） scores were observed. Results After the first intra-arterial injection of the drug and before the end of the operation， the last angiography showed： the proportion of TICI 2b-3 grade blood flow （63.4%， 73.2%） was higher in the tirofiban group than in the control group （39.5%， 44.2%）. There was a statistically significant difference （χ2=4.79， P<0.05；χ2=7.25， P<0.01）. The NIHSS scores[（6.51±3.67）points，（4.13±1.57）points were lower at 24 hours and 7 days after surgery in the tirofiban group. In the control group [（9.22±4.52）points，（7.98±2.74）points]， the difference between the two groups was statistically significant（t=3.01， P<0.01；t=7.85， P<0.01）； the tirofiban group in 90 days of mRS score 0-2 points of 65.9% higher than the control group 37.2%， the difference between the two groups was statistically significant （χ2=6.89， P<0.01）. Conclusion The use of tirofiban in continuous interventional treatment of acute ischemic stroke patients can effectively improve blood perfusion and improve short- and long-term prognosis. It is a kind of poor perfusion or "no-reflow" in patients with AIS， which is an effective treatment.

[Key words] Tirofiban； Acute ischemic stroke； Interventional therapy； Effectiveness

急性缺血性腦卒中（Acute ischemic stroke，AIS）是神經科的常見病、多發病，以其極高的致死率和致殘率成為嚴重威脅人類健康的主要疾病。在AIS的治療中，盡早開通血管，恢復缺血腦組織血流灌注顯得至關重要。目前隨著技術的進步，動靜脈橋接治療或直接動脈內取栓已逐漸成為AIS急性期首選的治療方案[1]。在這個過程中，取栓支架對血管內膜的損傷或缺血時間長容易出現前向血流緩慢或者血管復通后二次閉塞等情況。這種類似于冠心病PCI術后的“無復流現象”已成為影響AIS預后的獨立危險因素[2] 。因此，在術中及術后貫續使用快速抑制血小板聚集藥物尤為關鍵，替羅非班是臨床常用的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，其抑制血小板聚集的高選擇性及高效性越來越受到臨床醫師的關注，在心血管內科已作為冠心病PCI術中及術后預防無復流現象的常規用藥。目前許多臨床研究均表明血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗藥在AIS治療中有著相對低風險的顱內出血率[3]，這也促使需要觀察這種新的治療策略在AIS介入手術中對血流灌注的改善及對預后的改善作用。該次研究將2016年1月— 2017年 6月于福建醫科大學附屬第二醫院及解放軍第180醫院神經內科行急診介入手術治療的AIS患者中抽出84例作研究對象行臨床分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集福建醫科大學附屬第二醫院及解放軍第180醫院神經內科收住的AIS行介入手術的 84例患者。隨機分為兩組：替羅非班組41例，對照組43例。其中，替羅非班組平均年齡（58.5±7.9）歲；再通時間為（5.41±1.67）h。對照組平均年齡60.3±8.3）歲；再通時間為（6.08±0.97）h。兩組患者均同時符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》診斷標準[4]及《急性缺血性卒中血管內治療中國指南2015》[5]納入標準，且均經倫理委員會批準，并在治療前均獲取患者家屬簽署知情同意書。兩組患者基線資料上差異無統計學意義（P>0.05） ，具有可比性。見表 1。

1.2 方法

符合溶栓入選標準的病例均予r-tPA靜脈溶栓[6]；通過DSA明確閉塞血管后應用支架取栓或球囊擴張或支架置入術并確定有前向血流（mTICI≥1級）為入選患者；造影證實經溶栓閉塞血管已完全再通不需行介入治療不納入研究對象；替羅非班組（國藥準字H2009 0328）組于血管開通即刻治療量為靶血管內注射 10 μg/kg，繼之以0.075 μg/（kg·min）持續靜脈泵入24 h，對照組未進行處理；術后24 h后頭顱CT證實無顱內出血，無系統出血癥狀，對照組給予阿斯匹林腸溶片（國藥準字J20130078）100 mg +硫酸氫氯吡格雷片（國藥準字J20130083）75 mg，均 1次/d治療；替羅非班組繼續靜脈持續泵入替羅非班至48 h后同樣予雙抗治療，兩組均予改善側支循環、腦神經細胞保護，在最佳康復期行康復鍛煉等。

1.3 評價方法及標準

1.3.1 反映缺血腦組織腦血流灌注mTICI（modified thrombolysis in cerebral infarction， mTICI）分級 觀察動脈內注射藥物后首次（開始注射藥物后5 min ） 和手術結束前末次造影圖像， 經3名高年資介入醫師共同評估判定。分級方法參照文獻[7]進行。3級，遠端缺血區完全恢復灌注，遠端分支無可視閉塞；2b級，前向血流部分灌注，大于50%下游缺血區；2a級，前向血流部分灌注，小于50%下游缺血區； 1級，僅有微量血流通過閉塞端，遠端分支極少或無灌注；0級，無灌注。

1.3.2 神經功能缺損評分及預后評估 ①應用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）[8] 進行神經功能缺損評分，觀察分別在術前、術后24 h及7 d的NIHSS評分。②術后90 d應用改良Rankin量表（modified Rankin Scale， mRS）評定生活質量，標準為mRS 0～2分為遠期預后較好者。

1.4 統計方法

應用SPSS 17.0統計學軟件分析數據，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗； 計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者mTICI血流分級比較

替羅非班組給藥后首次造影TICI2b～3級血流獲得率高于對照組（63.4% vs 39.5%）（χ2=4.79，P<0.05）；手術結束前末次造影圖像TICI2b～3級血流獲得率顯著高于對照組（73.2% v s 44.2%）（χ2=7.25，P<0. 01）。見表2。

2.2 兩組患者NIHSS評分比較

術前兩組的NIHSS評分均值差異無統計學意義（P>0.05）；術后24 h、7 d替羅非班組NIHSS評分均值均顯著低于對照組NIHSS評分均值。差異有統計學意義（P<0.01）。見表3。

2.3 兩組改良Rankin量表（mRS）mRS分值≤2分例數比較

90 dmRS界定0～2分為遠期預后較好的患者。替羅非班組27例（65.9%）顯著多于對照組16例（37.2%），差異有統計學意義（χ2=6.89，P<0.01）。見表4。

3 討論

在AIS的治療中，盡早開通閉塞血管，恢復缺血腦組織血流灌注顯得至關重要。AIS的治療時效性很強，然而即便在時間窗內，許多累及大血管或主干的病變溶栓再通率也僅有46%，而且血管再通患者中也有14%～34%再閉塞率。為彌補這一短板，“動靜脈橋接治療”在近幾年逐漸發展并成熟起來。然而在手術過程中，支架難免對血管內壁產生剪切力等損傷，加之血栓分解或內皮損傷后脂質核心暴露加重血小板聚集等情況出現，容易出現前向血流緩慢或者血管復通后二次閉塞等情況[3]。低灌注或“無復流”影響AIS介入術后近期和遠期預后，使AIS的致殘率及死亡率增加。這點從該研究中也可見一斑，對照組血管開通但TICI分級<2b級的患者達55.8%，雖然術后同樣給予強有力的抗血小板治療，但術后24 h、7 d及90 d評定的神經功能缺損程度都較嚴重。

該次研究針對行急診介入手術治療的AIS患者，術中予替羅非班進行干預，研究結果顯示：替羅非班組給藥后首次造影TICI 2b～3級獲得率高于對照組（63.4% vs 39.5%），而且在手術結束前末次造影TICI 2b～3級獲得率顯著高于對照組（73.2% vs 44.2%）。該研究認為這得益于替羅非班能有效通過強效抗血小板作用，抑制血小板激活過程中微血栓脫落和微栓塞的發生。許多研究發現，替羅非班的抗血小板作用是通過競爭性的與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結合而阻斷其與纖維蛋白原的結合，從而阻斷血小板的交聯和聚集；此外研究還發現，它還能抑制血小板激活過程中釋放的大量炎癥因子、趨化因子及粘附因子的表達，進而減輕炎癥和粘附反應，改變血管的收縮狀態、炎癥反應、粘附反應[9]。以上兩種方式共同作用，因此可改善患者預后，降低血管不良事件的發生率。該研究結果顯示替羅非班不管在術后24 h或7 d后均明顯降低神經功能缺損評分，說明替羅非班近期療效明顯，同時隨訪觀察90天時兩組神經功能均改善明顯，說明替羅非班組長期預后效果明顯。該次研究的部分結論與Wei Li[10]研究的結論有一致性。作者對AIS患者溶栓后序貫替羅非班治療的有效性及安全性進行了摸索性的研究，他們的研究發現，與單獨應用r-tPA相比，聯合替羅非班治療組的癥狀性顱內出血風險、死亡率及系統性出血風險并不增加，而且聯合治療組24 h再閉塞率顯著低于對照組，7 d或出院時的NIHSS中位數顯著低于對照組，表明介入術中應用此方法存在較高可行性和有效性。李坷等[11]應用替羅非班對進展型腦梗死患者治療后發現能有效地阻止血栓形成，同時還能逆轉部分患者的梗死癥狀，提示其有內源性溶栓作用。馮學問等[12]研究發現取栓后早期給予積極的替羅非班抗血小板治療可有效降低血管再閉塞的發生率。但并沒有明顯提高接受血管內治療的AIS患者預后優的比例。由于血管再通是AIS患者獲得良好功能預后的獨立預測因素，同樣術后的“無復流現象”是AIS預后的獨立危險因素，因此作者認為此結論考慮可能與樣本量偏少有關。有研究證實在應用r-tPA治療AIS時激活了促凝血反應，強烈的激活凝血級聯導致凝血酶的形成，GPⅡb/Ⅲa受體在這個過程中起了關鍵的角色[13]。這可能是替羅非班參與抑制AIS溶栓后再栓塞的機制之一。替羅非班的常規應用方法為靜脈給藥，目前研究認為，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑必須在閉塞血管有前向血流的前提下發揮作用[14]。關于其直接動脈內給藥治療AIS介入術后低灌注或無復流的研究很少，該研究采用動脈內直接注射后靜脈貫續用藥的方法治療AIS 患者，雖然血管開通過程可能延長了給藥時間，但在保證有前向血流的前提下動脈內給藥增加了血管再通的成功率。

綜上所述，在AIS介入術中序貫給予替羅非班能顯著減少閉塞血管的再閉塞率，增加再通率，改善AIS近期與遠期預后，這種治療是安全而有效的。

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（收稿日期：2018-04-04）