芳香烴受體調控腸道炎癥的研究進展

李成良 齊廣海,2 彭 鵬 方熱軍*

(1.湖南農業大學動物科技學院，長沙410128；2.中國農業科學院飼料研究所，農業部飼料生物技術重點開放實驗室，北京100081)

多環芳香烴化合物(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)是重要的環境污染物，具有強烈的致癌性。Poland等[1]應用核素標記配體法測定技術證明一種受體可介導PAHs的毒性作用，而命名為芳香烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AhR)。以前研究多集中于AhR對環境芳香烴化合物的代謝反應，近年研究發現，AhR是參與免疫調節的關鍵因子，AhR存在于大多數免疫細胞，參與調控細胞增殖、分化、適應性及先天免疫細胞亞細胞群的細胞因子分泌[2]。AhR在調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)、輔助性T細胞17(T helper cells 17，Th17)、腸上皮內淋巴細胞(intestinal intraepithelial lymphocytes，IELs)、固有淋巴細胞(innate lymphoid cells，ILCs)等自身免疫調節中具有重要作用。越來越多的研究表明，AhR在調控潰爛性結腸炎(ulcerated colitis，UC)、克羅恩病(Crohn’s disease，CD)、抑制腸道感染和維護腸道健康方面有重要作用，其對腸道炎癥的調控已成為當前研究熱點。

1 AhR的一級結構

AhR是分子量較大的蛋白質，是由805個氨基酸構成的轉錄因子，屬于配體依賴性的堿性螺旋-環-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)超家族中的PAS(period-aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-single minded，Pre-Arnt-Sim)亞家族成員[1]。所有哺乳動物bHLH-PAS蛋白質具有相似的分子結構，表明AhR進化過程中具有高度保守性。AhR結構從N端到C端主要分成bHLH、PAS和C端谷氨酰胺富集區3部分(圖1)。bHLH具有高度保守性，對基本生理活動具有重要作用，PAS包括重復序列PAS-A和PAS-B 2部分[3]。C端具有物種差異性，呈多態性，其蛋白質長度長短不一[4]。N端bHLH幫助DNA結合和蛋白質二聚化，AhR受體C端約50%的蛋白質富含谷氨酸，該區具有轉錄激活作用，保護相關輔酶因子的結合位點如E1A結合蛋白P300(E1 A binding protein p300，P300)和固醇受體共激活因子-1(steroid receptor coactivator-1，SRC1)。PAS-B區為配體綁定區[5]，PAS區主要發揮DNA識別、與配體和分子伴侶蛋白質相互結合的功能。PAS-B結構域與AhR配體結合區相重疊，賦予了蛋白質之間的相互作用，如與熱休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)、成視網膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma protein，pRb)的相互作用[6-7]。

圖1 AhR的結構功能域

但由于AhR高級結構尚未被解析，其涉及與配體結合、轉運等機制研究受到一定限制。近年來，研究者采用同源模建法，獲得了AhR配體結合區三維空間結構[8]，該結構由5個β折疊和1個α螺旋構成，并包含1個疏水的配體結合口袋。目前認為配體結合口袋附近的芳香族氨基酸殘基如谷氨酸(Gln)377、苯丙氨酸(Phe)318、Phe289、半胱氨酸(Cys)294，Gln317、蘇氨酸(Thr)283等通過它們的芳香族側鏈與配體的芳香環(所有配體都具有芳香環特征)之間產生的堆積力相互作用，實現配體與受體結合，其中Phe318在配體結合中起到關鍵性作用[8-9]。

2 AhR的配體

AhR需要配體激活才能發揮其相關功能，其配體至少具有芳香化合物結構特征和疏水性。傳統意義上AhR配體主要有兩大類：鹵代芳烴(halogenated aromatic hydrocarbons，HAHs)和多環芳香烴(polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs)，越來越多的研究顯示，一些與二者結構上有很大差異的人工合成和天然化合物也可以與AhR結合，說明AhR具有高度的配體多樣性特點[10]。AhR的配體主要包括外源性配體和內源性配體，表1總結了具有代表性的AhR配體[10-15]。

表1 代表性的AhR配體

3 AhR的信號傳導過程

無配體時，AhR與輔助伴侶蛋白23(co-chaperone protein 23，p23)、HSP90和乙型肝炎病毒X相關蛋白-2(hepatitis B virus X-associated protein 2，XAP2)形成復合物，存在于細胞質內。AhR配體根據其分子量大小，通過被動運輸、主動轉運、易化擴散和胞飲等方式進入細胞內[16]。當配體與AhR結合后，該復合物構象改變，再與核輸入蛋白β結合，從而控制復合物核質穿梭[17]。在核內AhR與芳香烴受體轉運蛋白(AhR nuclear translocator，ARNT)組成異源二聚體?；罨蟮腁hR-配體-ARNT異源二聚體與DNA片段上二噁英反應元件(dioxin-responsive element，DRE)也叫外源反應元件(xenobiotic-responsive element，XRE)特異結合而發揮轉錄作用，下游被調控基因的XRE含有共同核心序列(N-GCGTG-C)。

AhR激活誘導可氧化AhR配體的細胞色素酶P4501A1(cytochrome P-4501 A1，CYP1A1)，并導致配體的代謝清除與解毒。AhR-配體復合物入核和XRE/DRE區域相互聯系時，4 h左右配體-AhR復合物會從核中移出并被相關酶如CYP1A1所降解。但當CYP1A1表達異常時，會耗盡細胞核內AhR配體，形成一個類似于AhR缺乏狀態，從而影響后續基因表達，導致機體病變[18]。同時還存在2條獨立通路防止AhR被過度活化：泛素/蛋白酶途徑將激活的AhR降解及轉運出核，芳香烴受體抑制因子(aryl hydrocarbon receptor repressor，AhRR)與AhR競爭結合ARNT。激活的AhR可誘導AhRR表達，達到對AhR通路活性的負反饋調節(圖1)[19]。

4 AhR與炎癥性腸道疾病(inflammatory bowel disease，IBD)

多位學者研究了AhR與腸道炎癥之間的關系。Qiu等[20]發現無菌條件下與野生型小鼠(AhR+/+)相比，40%的AhR敲除小鼠(AhR-/-)出現了結腸炎，腸道組織出現了增厚和纖維化。小鼠腸道出現隱窩損傷和膿創、杯狀細胞減少、腺體結構變形，炎癥延伸至黏膜下層屬于典型的IBD癥狀。Arsenescu等[21]在無菌條件下，使用右旋葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘導小鼠產生結腸炎，發現在飼喂DSS的7 d時間里，AhR-/-小鼠全部死亡。Monteleone等[22]發現，與對照組(健康人體結腸組織)相比，UC組和克羅恩病病人的AhRmRNA表達豐度顯著下降，體重減輕。后期通過小鼠試驗發現添加AhR拮抗劑后，加重小鼠結腸炎。這些試驗說明AhR是維護腸道健康的必需因子，當AhR缺失或AhR表達受阻時，加重了腸道炎癥。而AhR必須被各種配體活化后才能進入細胞核發揮相關功能。許多學者針對配體活化AhR介導腸炎信號在IBD模型中進行了大量研究[23-26]。

AhR：芳香烴受體 aryl hydrocarbon receptor；XAP2：乙型肝炎病毒X相關蛋白-2 hepatitis B virus X-associated protein 2；HSP90：熱應激蛋白90 heat shock protein 90；ARNT：AhR轉運蛋白 AhR nuclear translocator；DREs：二英反應元件 dioxin-responsive element；CYP1A1：細胞色素酶P4501A1 cytochrome P-4501A1。

圖2AhR的信號途徑

Fig.2 AhR signaling pathway[19]

李良子等[27]發現6-甲?；胚岵3,2-b]咔唑(FICZ)可緩解DSS誘導的結腸炎，同時減少了促炎因子白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)表達，提高了抗炎因子白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的表達。DSS型結腸炎導致腸黏膜CYP1A1表達量下降，加入FICZ后明顯增加了腸黏膜CYP1A1表達量。FICZ為色氨酸光化產物，是AhR重要的內源性配體，其不僅可以緩解DSS誘導腸炎，還可以緩解三硝基苯磺酸(trinitrobenenze sulfonic acid，TNBS)或是T細胞轉移誘導型結腸炎[25-27]。許多研究也都得到了類似結果[28-29]。

以上研究表明，AhR在緩解炎癥性腸疾病中具有重要作用，內外源性配體均可激活AhR信號通路，活化的AhR可緩解由AhR缺失、DSS和TNBS誘導產生的結腸炎，而非AhR配體(如二甲基亞楓)不能激活AhR通路，不能緩解腸道炎癥。

5 AhR調控腸道炎癥的主要方式

5.1 AhR調控腸上皮內淋巴及其相關因子

作為腸黏膜免疫系統的一個關鍵組分，IELs是存在與小腸黏膜上皮的一類獨特的細胞群。IELs具有自然殺傷活性，并能分泌多種細胞因子，從而在免疫監視和細胞介導的黏膜免疫中發揮重要作用。Li等[30]研究發現，與其他淋巴細胞相比較，IELs可以表達高水平的AhR，隨后將小鼠AhR基因敲除，發現小鼠小腸95%的IELs損失，而對淋巴結、脾臟的細胞比例和數量無影響。與野生型小鼠相比，腸上皮細胞周轉受到影響，從而影響黏膜屏障完整性。伴隨著IELs數量的減少，發現AhR-/-小鼠的顆粒酶A和B、基質金屬蛋白酶-7(matrix metalloproteinase-7，MMP-7)和C型凝集素均顯著低于對照組和吲哚-3甲醇(indole-3-carbinol，I3C)添加組。而Girardi等[31]認為敲除AhR會導致強烈的宿主免疫，造成IELs的免疫耐受。

Li等[30]移植來自小腸的富含AhR的腸道T細胞受體(T cell receptor，TCR)αβ(一種IELs細胞亞群)，可重建AhR-/-小鼠腸道上皮細胞。來自于對照組的骨髓細胞在缺失重組激活基因-1(recombination activating gene 1，RAG1)，甚至RAG1和AhR都缺失情況下可重建腸道IELs。AhR-/-小鼠骨髓細胞不能重建腸道IELs細胞，這說明活化的AhR是ILEs的一種細胞固有(cell-intrinsic)需求。AhR活性可直接影響IELs細胞池的維持。作者并沒找到AhR直接調控IELs的靶基因的證據，但以前有報道，具有受體酪氨酸激酶c-kit基因突變的小鼠，表現為IELs細胞池容量顯著下降，這種現象與AhR-/-小鼠表現非常相似。這表明AhR可能是通過c-kit基因的表達來調控IELs細胞池容量[32]。

Li等[30]給小鼠飼喂標準飼糧和純合飼糧3周后，飼喂純合飼糧組回腸CYP1A1(AhR靶基因)、TCRγδ+CD88αα+IELs數量顯著下降，而給純合飼糧加入200 mg/kg I3C后，IELs數量得到恢復，結腸炎得到緩解。且顆粒酶A和B，MMP-7和C型凝集素含量明顯高于對照組和基因敲除組。研究發現ILEs可直接參與免疫監視作用，通過高表達量的顆粒酶誘導感染細胞凋亡[33]，MMP-7主要參與腸道損傷修復和α-防御素(α-defensin)的殺菌作用[34]。C型凝集素可直接分泌到腸腔清除革蘭氏陽性菌[35]。

總結，配體激活AhR后可能通過調控c-kit基因表達，從而維持ILEs細胞池，保持腸上皮完整性，提高顆粒酶A和B及MMP-7、C型凝集素的表達，這幾種因素共同作用，提高腸道修復和殺菌能力，從而緩解腸道炎癥。

5.2 AhR調控腸道ILCs，維持腸道黏膜穩態平衡

ILCs既是固有免疫的效應細胞，又是獲得性免疫的前體細胞[36-37]。ILCs位于腸黏膜固有層、腸黏膜的微小腸道隱窩斑(cryptopatches，CP)、孤立淋巴濾泡和派爾集合淋巴結，主要表達為孤兒核受體γt+(retinoid-related orphan nuclear receptors,RORγt+)ILC胞亞群。Spits等[38]發現ILCs是一個重要的腸黏膜穩態信號。

Qiu等[20]研究發現，成年AhR基因敲除小鼠，表現為RORγt+ILC程序性死亡增加，數量減少，添加FICZ后，可增加野生型小鼠和雜合子小鼠的RORγt+ILC數量，而對照組小鼠無影響。Lee等[39]發現當AhR缺失時，ILC(CD4+RORrt+ILC)數量顯著下降。Kiss等[40]發現AhR-/-小鼠的ILCs數量擴增受到抑制，腸道第二淋巴器官微小腸道隱窩斑和孤立淋巴小結(isolated lymphoid follicles，ILF)發育受到抑制。以上研究都表明AhR信號參與調節ILCs細胞的增殖和存活。

Kiss等[40]發現AhR-/-小鼠表達低水平的kit(平均熒光強度3 500∶1 000)，給添加小鼠飼喂純合飼糧、純合飼糧加2 g/kg I3C和對照組飼糧(谷物基礎飼糧，含有多酚芥子苷等)后，添加配體組和對照組均能激活AhR上調kit基因表達(平均熒光強度500∶2 000∶2 000)。這表明AhR直接調控kit轉錄。研究發現kit啟動子具有典型的XRE[41-43]，染色體免疫沉淀反應分析發現，活化的AhR與kit啟動子相結合，給RORγt+ILC添加AhR配體，可提高kit啟動子中XRE的占有率[40]。kit是干細胞因子(stem cell factor，SCF)受體，SCF對維持腸道黏膜位點的ILCs細胞池非常重要[44]。采用含有SCF的RORγt+ILC進行體外培養證實了c-kit對出生后的ILCs增殖具有重要作用[40]。這表明AhR通路直接調控kit轉錄，從而調控ILCs細胞的增殖與分化。

Lee等[39]研究發現，給小鼠飼喂AhR配體二噁英(TCDD)后，可增加結腸腸腔Notch1和Notch2表達，而Notch被認為是AhR的目標基因[45-46]，且RORγt+ILC可表達Notch1和Notch2[46]，Possot等[47]通過體外培養來自于成人骨髓前體細胞的RORγt+ILC后發現，Notch2信號通路控制RORγt+ILC的產生，缺乏Notch信號通路的小鼠減少了RORγt+ILC的產生。Notch1和Notch2啟動子含有XRE，使用AhR配體后，可誘導其啟動子與AhR結合，從而進行后續調控[45]。這表明AhR通路同時調控Notch信號通路，從而調控ILCs的增殖與分化。

ILCs主要分泌細胞因子如白細胞介素-22(interleukin-22，IL-22)，其可誘導腸上皮細胞產生黏蛋白和抗菌肽，IL-22在腸道抵抗病原方面有著關鍵作用[48-51]。Lee等[39]研究發現，野生型小鼠腸黏膜固有層的ILCs和派爾集合淋巴結的細胞在白細胞介素-23(interleukin-23，IL-23)刺激下，產生大量IL-22，而AhR基因敲除小鼠幾乎無IL-22分泌。AhR基因敲除小鼠很快就被感染，2周內全部死亡。Monteleone等[22]通過TNBS、DSS和T細胞轉移誘導小鼠產生結腸炎，而添加AhR配體FICZ后，增加了IL-22分泌，緩解了小鼠結腸炎。Zelante等[52]研究發現，AhR基因敲除小鼠IL-22分泌受到嚴重的抑制，進一步試驗發現，小鼠腸道抗真菌能力與IL-22含量和ILCs數量有關。Schiering等[53]發現，小鼠中CYP1A1基因的異常表達，會耗盡原生AhR配體，形成一個類似于AhR缺乏的狀態。CYP1A1的全身或限制在腸道上皮細胞的組成型表達，導致腸道AhR依賴型3類ILCs亞型(RORγt+NKP46+、RORγt+NKP46-、RORγt+CD4+)數量減少，IL-22分泌減少，提高了鼠檸檬酸桿菌對腸道的感染，在食物中增加AhR配體的攝入，可平衡因過多AhR配體降解對腸道免疫功能損傷。

Islam等[29]試驗發現，野生型小鼠添加色氨酸增加了AhRmRNA表達，活化AhR的促進了ILCs增殖，同時增加了IL-22含量，IL-22誘導再生蛋白3(regenerating protein 3，Reg3)和黏蛋白的分泌，提高腸道抗菌能力。

AhR可通過上調kit和Notch通路，這2條通路控制ILCs的增殖、分化和周轉，維持ILCs細胞池穩定。當腸道受到細菌威脅時，ILCs先于T細胞發揮免疫作用，ILCs分泌IL-22，從而誘導抗菌蛋白Reg3和黏蛋白的分泌進行殺菌活動，維護腸道健康。當AhR缺失或缺少配體激活時，AhR激活通路受到抑制，ILCs增殖分化減少，導致IL-22分泌減少，增加了腸道感染。因此，AhR是維護腸道黏膜穩態的必需因子。

5.3 AhR參與調控Treg/Th17分化平衡，從而調節腸道炎癥

Treg和Th17都來自于初始CD4+T細胞，兩者分化途徑和在腸道炎癥發生過程中的作用相反。Treg具有抗炎和維持免疫耐受功能，Th17功能與之相反。鼠類模型研究發現這2種細胞之間存在某種平衡，抑制Th17可促進Treg生成。

Treg轉錄因子為叉頭狀/翅膀狀螺旋轉錄因子(forkhead box protein3，Foxp3)[20]。Treg主要分泌白細胞介素-4(interleukin-4，IL-4)、IL-10和轉化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，Treg受IL-10正調節，受IL-6、白細胞介素-21(interleukin-21，IL-21)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)負調節[54-55]。研究發現，CD25+、CD4+輔助性T細胞可抑制、甚至治愈結腸炎[56-57]。Th17轉錄因子為RORγt。Th17可產生特異性的致炎細胞因子白細胞介素-17(interleukin-17，IL-17)。Th17生成過程受IL-1β、TNF-α和IL-23的正調節[58]，γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、受白細胞介素-27(interleukin-27，IL-27)和白細胞介素-2(interleukin-2，IL-2)的負調節。Th17還可分泌IL-21、IL-6、TNF-α等[59]。這些細胞因子可以集體動員、募集及活化中性粒細胞。IL-17能有效地介導中性粒細胞動員的興奮過程，從而有效地介導了組織的炎癥反應。Zhang等[60]試驗發現，在UC模型小鼠體內Th17的分化及與其相關的RORγt、IL-17、IL-6的表達水平均增加，而Treg的分化及與其相關的Foxp3、IL-10的表達水平下降。在DSS誘導的結腸炎模型中，促進了輔助性T細胞1(T helper cells 1，Th1)和Th17的細胞因子(IL-17、IL-6)分泌[43]。

Qiu等[20]研究發現，AhR-/-小鼠促進了小腸初始CD4+T細胞轉化為Th17，還發現AhR-/-小鼠Th17的轉錄因子RORγt表達量增加，促進了IL-17的產生，而Foxp3表達量下降。Singh等[24]采用DSS(3%)誘導小鼠產生結腸炎，結果發現，與DSS+載體組相比，DSS+TCDD組Treg的百分比和數量顯著增加，而單獨添加TCDD組和單獨添加載體組的Treg百分比和數量只有輕微的增加。RT-PCR檢測發現，與單獨添加載體組比較，DSS+載體組顯著下調FoxP3 mRNA表達，顯著上調IL-17 mRNA表達。而添加TCDD后(DSS+TCDD)，這種情況得到改善；同時發現未使用DSS的小鼠組，與單獨添加載體組相比，添加TCDD能上調Foxp3的表達，而不改變IL-17的表達。

為驗證TCDD通過AhR誘導調控Treg的分化，研究者采用野生型小鼠C57BL/6(AhR+/+)和AhR-/-小鼠進行體內和體外試驗，結果發現，TCDD促進了野生型小鼠的Foxp3表達，而對AhR-/-小鼠的Foxp3表達無影響。同時使用TCDD處理DSS誘導的UC小鼠，發現腸道淋巴組織中的Foxp3表達顯著上調，而IL-17的表達沒有顯著變化，表明TCDD活化AhR后可誘導Treg的分化，而不誘導Th17的分化[24]。Islam等[29]研究發現，野生型小鼠添加色氨酸顯著上調Foxp3表達，下調IL-17的表達。還有研究發現，犬尿氨酸與AhR結合后，可促進T細胞向Treg分化，并增強Treg的活性，同時Treg可再作用于樹突狀細胞(dendritic cell，DC)，通過DC促進其他調節性T細胞向Treg分化，形成一個正反饋的過程[61]。

研究發現，Foxp3和RORγt的啟動子都具有XRE元件，因此活化的AhR可直接調控這2個轉錄因子。AhR可通過誘導RORγt/C2表達進而啟動RORγt/C2信號轉導通路，從而促進Treg的分化。RORγt缺陷型小鼠能夠減少Treg的組織浸潤并緩解自身免疫性疾病[62]。Foxp3是Treg的調節功能密切相關的特異轉錄因子，高表達的Foxp3轉基因小鼠其Treg數量增加。Foxp3不是傳統意義上與IL-2、IL-4和INF-γ基因啟動子直接相互作用的轉錄抑制因子，而是通過阻斷多種細胞因子表達所必需的活化T細胞核因子(nuclear factor of active T cells，NFAT)、核轉錄因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)的活化，達到抑制相應細胞因子表達的作用[63-64]。犬尿氨酸可通過AhR依賴的方式使Foxp3和Treg增殖[65]。

一些新的研究表明，酪氨酸蛋白激酶-信號傳導和轉錄激活因子(janus kinase-signal transducers and activatorsof transcription，JAK-STAT)信號通路在Treg的各種功能中都發揮著重要作用。如Chaudhry等[66]認為，Treg內的信號傳導與轉錄激活因子(signal transduction and activator of transcription，STATs)活化可使Treg通過增加抑制性細胞分子和趨化因子受體的表達來抑制Th17炎性反應，而Treg內STAT3的缺失可導致結腸炎的發生。Quintana等[67]發現，活化的AhR可以通過調節STAT1來促進Treg的分化。在體外Treg/Th17生長分化環境中，STAT3的缺失嚴重削弱了Th17的分化，使Treg/Th17平衡向Treg方向移動。而AhR與其配體結合后，激活包括STAT3、NF-κB等在內的信號途徑促使細胞向Th17分化[68-69]。

以上研究表明，AhR缺失促進了Th17的分化，增加了促炎細胞因子(IL-17、IL-21和TNF-α)分泌，減少了Treg細胞分化，加重了腸道炎癥。而添加AhR配體后可促進Treg細胞分化，增加抗炎細胞因子(IL-10)分泌，抑制了Th17的分化，減少該細胞促炎癥因子(IL-4、IL-10、TGF-β)的分泌?；罨腁hR通過調控轉錄因子Foxp3和RORγt，以及通過JAK-STAT通路調節Treg和Th17之間的平衡。而有研究者認為，TCDD活化AhR后對Foxp3和RORγt的調控是通過抑制Foxp3的CpG島甲基化，促進IL-17啟動子區域甲基化，從而促進Treg的分化，抑制Th17的分化，維持Treg/Th17的平衡，從而減緩腸道炎癥[24]。

6 小 結

近年來，關于AhR參與免疫調節尤其是腸道炎癥調節的研究很多，本文簡單綜述了AhR參與腸道免疫的穩態平衡，緩解腸道炎癥。AhR失活會加重IBD病人腸炎，而各類配體可激活AhR有助于激發下游調控基因表達。通過維護和發揮IELs和ILCs相關功能、保護腸黏膜上皮完整、增加抗炎因子、抑制促炎癥因子從而緩解腸道炎癥。

食物是AhR配體的最大來源，食物相關營養素如色氨酸、大豆異黃酮、花生四烯酸、槲皮素、黃芩素等均是AhR配體。這些配體進入腸道后與AhR結合，啟動相關基因表達，從而調節腸道免疫。IBD病人多攝入蔬菜有助于緩解結腸炎，利于腸道健康。菌群代謝物如短鏈脂肪酸可調節AhR及其在肝臟及腸道中的靶點，而AhR信號通路可影響小腸菌群組成，從而調控腸道菌群平衡，維護腸道健康。因此，研究相關配體調控動物腸道炎癥，受體、配體與腸道微生物之間的關系，可作為未來動物營養調控研究的方向之一。