國內甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移術前彩超評估現狀

陳偉超 姚繁 楊安奎

甲狀腺癌的發病率逐年上升，2018年甲狀腺癌在全球新發病例達567 000例，發病率位居癌癥發病率第九位，女性發病率第五位。我國甲狀腺癌發病率以每年20%的速度持續增長。甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是甲狀腺癌中最常見的病理類型，大部分發展緩慢，預后較好。其特點是容易早期發生區域淋巴結轉移，大部分PTC患者在確診時已存在頸部淋巴轉移，其中最常見的部位是中央區淋巴結，轉移率20%～90%［1-3］。大多數國家、地區的指南對于cN1期的處理均需進行治療性的清掃，而對cN0期是否進行中央區淋巴結預防性清掃存在一定的爭議。2009年至2015年的ATA指南對此也持保留態度，對于腫瘤較大或風險較大的情況，建議進行預防性清掃，而對T1期或T2期的患者不建議行預防性清掃。不同國家、地區對cN0期預防性清掃也有不同的處理建議［4-7］。本指南推薦常規進行預防性清掃，并且中國指南也推薦在保障功能前提下進行預防性清掃。cN0期的預防性清掃爭議主要在于其利弊，由于甲狀腺乳頭狀癌良好的預后，缺乏大規模的前瞻性試驗數據，此爭論短期內也無法得到答案［6］。cN0患者的隱匿性轉移率可達30.2%～84.3%。cN0的定義和評估是否可靠值得探討。2015年ATA指南推薦術前彩超作為甲狀腺及其區域淋巴結評估的首選檢查［4］。然而，雖然術前彩超在側頸淋巴結轉移的診斷效能較高，敏感度達64%～93.8%，但其對中央區淋巴結轉移的診斷敏感度較低，且差異較大（10.3%～63.63%）［8-11］。因此，本研究進行了多中心的PTC中央區淋巴結轉移術前彩超評估的現狀調查，以期為規范化中央區淋巴結轉移術前彩超的評估及手術方式的制定提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集我國華東、華南、華北、華中、西北、西南等地區13家大型三甲醫院在2017年1月至2017年12月任意2個月內連續100份甲狀腺乳頭狀癌患者的術前彩超報告及手術病理報告資料。除去術前彩超報告與手術病理報告不匹配或缺失者，共收集1 015例彩超報告與手術病理報告匹配且完整的患者資料，其中男性226例，女性789例；年齡9～76歲，平均年齡（43.1±11.5）歲。825例行中央區淋巴結清掃，均有術后病理證實。

1.2 診斷標準

針對進行了中央區淋巴結清掃的患者，以術后病理診斷為金標準，分為中央區淋巴結轉移組和無轉移組，通過兩種淋巴結判定方式計算術前彩超診斷的敏感度、特異度、準確度、漏診率、陽性預測值和陰性預測值。診斷標準：1）假設以彩超報告發現/描述中央區淋巴結作為轉移性淋巴結；2）以彩超報告判斷/考慮典型的中央區淋巴結轉移作為診斷標準。

1.3 統計學分析

采用SPSS 23.0軟件進行統計學分析。以病理學診斷為金標準，計算出2種術前彩超診斷標準下的敏感度、特異度、準確度、漏診率、陽性預測值和陰性預測值。

2 結果

共收集1 016例患者資料（表1）：925例術前彩超對中央區淋巴結進行評估，其中825例行中央區淋巴結清掃，中央區單側清掃522例，雙側清掃605例；術后中央區淋巴結轉移組384 例，無轉移組441 例，轉移率46.55%。202例同時行側頸淋巴結清掃，其中133例側頸淋巴結轉移，69例無側頸淋巴結轉移。

13家醫院中僅1家醫院淋巴結評估率較低，僅為20.8%，其余醫院對大部分的病例進行了淋巴結評估（71.4%～99.1%），有4家醫院對所有的病例均進行了淋巴結的評估。以發現中央區淋巴結為判斷標準，僅1家醫院的檢出率達50.0%，61.5%（8/13）醫院檢出率為14.0%～30.0%，其中檢出率最低的醫院僅3.0%。以典型的中央區淋巴結轉移征象作為判斷標準，檢出率最高的醫院僅33.0%，大部分醫院的檢出率均低于5.0%，其中4 家醫院的淋巴結檢出率為0。3/4以上的醫院無論彩超是否發現中央區淋巴結均選擇進行預防性中央區淋巴結清掃，另3家醫院在彩超未發現中央區淋巴結時多選擇不行中央區淋巴結清掃，而此3家醫院在彩超發現中央區淋巴結時也有少數未進行中央區淋巴結清掃的病例。13家醫院的中央區淋巴結轉移率為28.3%（28/99）～70.7%（29/41），中央區淋巴結轉移率高的醫院側頸淋巴結轉移比例也較高，并且側頸淋巴結轉移比例較高時中央區淋巴結檢出率在兩種判斷標準下均較高。

以發現中央區淋巴結為診斷標準，中央區淋巴結的檢出率為18.9%（3.0%～50.0%），中央區淋巴結轉移的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為33.59%、89.11%、63.27%、72.88%和60.65%（表2）。以典型的中央區淋巴結轉移征象作為診斷標準，中央區淋巴結的檢出率為8.2%（0～33.0%），中央區淋巴結轉移的敏感度、特異度、準確度、陽性預測值和陰性預測值分別為17.97%、97.96%、60.73%、88.46%和57.83%。

表2 2種判斷標準對中央區淋巴結轉移的診斷價值（全國13家醫院術前彩超）

3 討論

甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移率可達20%～90%，而cN0患者的隱匿性轉移達30%～84%［1-3］。但目前針對PTC的中央區淋巴結清掃存在一定爭議，從美國、歐洲、南美洲、本等地區的指南來看，對于術前臨床檢查發現或者影像學發現的淋巴結，均達成共識，需要進行治療性的清掃。而對于術前考慮淋巴結陰性（cN0）的患者來說，中央區淋巴結預防性清掃與否是一個模糊的地帶。本研究收集的資料同樣顯示cN0處理上的爭議，有的醫院會選擇常規進行預防性清掃，而有的醫院則不進行預防性清掃。

ATA 指南從2009 版本更新至2015年的版本時，對于預防性的中央區淋巴結清掃仍持保留態度。2015年ATA 指南和NCCN 甲狀腺癌指南中一樣建議T3、T4 期以及已有側頸淋巴結轉移時做預防性清掃。而針對T1 或者T2 期建議最好不要進行預防性清掃。相反的是，本甲狀腺內分泌外科協會提出為了減少淋巴結復發建議常規預防性清掃，這一點可能與放射性碘治療在本受到法律限制有關。國內2012年的指南對于cN0的處理也是高危因素患者可考慮行中央區清掃，低?；颊呓ㄗh在有技術保障的條件下行預防性清掃。所有的指南均提及，外科醫生也應該根據自己的手術經驗來平衡風險和收益之后進行預防性清掃［12］。

對于cN0的預防性清掃，大多數支持清掃者主要認為中央區淋巴結的隱匿性轉移率高，預防性清掃能降低復發率，提高患者生存率，而反對者多考慮預防性清掃的術后并發癥，且認為現在無權威的證據能證明預防性清掃的確能改善生存。由于甲狀腺乳頭狀癌較好的預后，較長的隨訪時間一定程度上阻礙了對于預防性清掃結局的觀察，評估預防性清掃患者10年總生存期的報道較少，且結果各有不同，并且對于預防性清掃后局部復發率的控制說法各異［13-17］。這些統計學意義不同的報道有不同的結果，可能因為納入的病例中有相當一部分進行預防性清掃的患者因為術后發現淋巴結轉移從而接受了放射性I131治療（radioactive lodine，RAI），其平均RAI 劑量相對于未清掃的患者來說更高，并且此類患者在促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療中有更嚴格的控制標準，RAI和TSH抑制治療很有可能覆蓋了部分預防性清掃的局部控制作用［13］。而對于預防性清掃的并發癥，大多數報道均提示預防性清掃患者術后的暫時性低血鈣和暫時性的喉返神經損傷率較高，但永久性的甲狀旁腺功能減退及永久喉返神經損傷發生率無明顯差異［18］。

所以cN0的預防性清掃利弊仍舊沒有結論，原因為：1）目前大多數cN0預防性清掃的研究均為回顧性的研究，證據支持力度不夠；2）研究內容的缺陷，如未考慮治療策略的發展變化、外科醫生的經驗水平差異、隨訪時間短和多中心合作研究較少等。ATA曾經預測如進行cN0 PTC 預防性中央區淋巴結清掃的多機構前瞻性隨機化對照研究，預計需要7年時間，招募約5 840例患者，耗資達2 000萬美元。說明在PTC 中進行預防性中央區淋巴結清掃的隨機對照試驗并不容易［19］。

對于需不需要進行預防性清掃這一問題，在利弊尚未定論之時，我們不妨重新思考cN0的定義，進行術前評估。2015年ATA指南指出超聲是術前甲狀腺及其區域淋巴結評估的首選方法，但超聲在中央區淋巴結的評估上敏感度較低，約10%～63%，這是由于中央區淋巴結區域狹窄，位置較深，該區域的淋巴結較小，此時淋巴結的微鈣化、囊性變受分辨力影響顯示較差。由于淋巴結旁的氣管和食管內的空氣影響，使超聲對于小淋巴結彩色血流的顯示也較為困難。但是術前彩超因其易操作性、無放射性、易于判斷良惡性等優點，仍然是全國多家醫院首選的評估手段，而外科醫生也多依靠術前彩超的報告輔助手術策略的制定，因而本研究針對全國多中心的術前彩超評估現狀進行統計。

本研究結果顯示不論是以彩超報告發現/描述中央區淋巴結作為診斷標準還是以彩超報告判斷/考慮典型的中央區淋巴結轉移作為診斷標準，多中心的總體敏感度不到35.0%。當以發現淋巴結為標準時，敏感度由17.97%升至33.59%，但診斷的準確度無明顯的變化，分別是60.73%和63.27%。這可能是中央區淋巴結位置的特殊性對典型轉移的中央區淋巴結性質的評估帶來困難，導致檢查者未能判斷良惡性。而對于中央區淋巴結轉移的評估情況，本研究的統計還體現在每家醫院術前的彩超有無對淋巴結進行評估以及對中央區淋巴結的檢出率上。本研究中大部分的醫院均會對頸部的淋巴結進行評估并體現在彩超報告中。而對于中央區淋巴結的檢出率則變化較大，其中1家醫院盡管98.0%（97/99）的患者都對淋巴結進行了評估，但中央區淋巴結的檢出率僅3.0%（3/99），惡性淋巴結的診斷率為1.0%（1/99），因此在術前彩超評估指導下的手術方案中僅24.2%（24/99）的患者進行了中央區淋巴結清掃，而其術后的中央區淋巴結轉移率高達62.5%（15/24）。另一家對中央區淋巴結檢出率高達50.0%（53/106）的醫院，對惡性淋巴結的診斷率為33.0%（35/106），但其術后中央區淋巴結轉移也高達57.8%（59/102）。其他術前彩超未診斷出惡性淋巴結的醫院術后的轉移率約40.0%。此外，本研究還發現部分醫院對術前彩超判斷的cN0患者并不進行中央區淋巴結清掃，有一部分醫院是常規做中央區淋巴結清掃，而個別發現中央區淋巴結或診斷惡性淋巴結的患者也存在未進行清掃的情況，并且每家醫院的中央區淋巴結轉移率均較高。但大多數醫院針對cN0的處理是傾向預防性清掃。這些結果說明目前中央區淋巴結轉移的術前彩超評估還不夠準確，手術策略和術前彩超的出入也說明了中央區淋巴結清掃的規范性未完全達成一致。

超聲檢查具有較強的主觀性，檢查者的經驗水平影響著術前彩超的準確度，但是不同醫院之間巨大的差異也說明術前彩超的評估有一定的可塑性和提高空間。本研究擬通過調查目前全國多家醫院的術前彩超評估現狀來反映普遍性情況以及存在的問題，以期共同探討規范化術前彩超評估的可行性。規范化彩超報告格式，包括分區、部位和血管的關系，超聲征象，淋巴結的判斷等，對于無法判斷性質的淋巴結需詳細記錄，盡量將主觀性的判斷依據使用更多的客觀因素替代［20］。有報道［21］提示可以對甲狀腺外科醫生進行超聲專業培訓，外科醫生進行的超聲檢查在淋巴結的檢出率上更高，復發率也更低。但是此結論有待更多的研究驗證，但對于可能更熟悉頸部解剖的外科醫生來說，掌握超聲技術會更利于術前手術方式的選擇。隨著技術的進步，多種術前檢查方法的結合也許能夠提高對中央區淋巴結轉移的評估水平，有報道［22-27］顯示彩超聯合超聲彈性成像或者聯合超聲造影能夠增加淋巴結評估的準確度。除此之外，增強CT 和術前彩超的聯合檢查能夠明顯提高中央區淋巴結轉移評估的敏感度。Suh等［28］報道單獨使用彩超檢查對中央區淋巴結轉移評估的敏感度為38%，而聯合彩超和CT 檢查后敏感度可達57%。劉隆忠等［29］報道在術前彩超聯合增強CT后，可將中央區淋巴結轉移的敏感度提高至85%。

人工智能已被廣泛應用于各種醫療領域，不斷發展的技術使人工智能在影像學上得到更廣泛的應用［30］，尤其深度學習算法在圖像識別任務中有顯著的進展。目前的影像學檢查包括超聲、CT 等的診斷均來自于放射科醫生的視覺和經驗診斷，醫生的主觀性和經驗的積累直接影響了診斷的準確性，而人工智能能夠大批量學習并識別圖像中的各種數據，提供客觀的評估，這是未來醫學影像分析的發展趨勢。Li 等［31］應用深度卷積神經網絡的模型分析甲狀腺癌的超聲成像數據，發現其在識別甲狀腺惡性結節方面與經驗豐富的放射科醫生相比有著類似的敏感度和更好的特異性。Lee 等［32］更是發現基于深度學習的計算機輔助診斷系統結合CT能夠準確地評估甲狀腺癌患者的頸部淋巴結性質。

上述研究提示對于PTC 中央區淋巴結轉移的術前評估仍需完善。外科手術步入了精細化、微創的時代，低危、局限的甲狀腺癌患者對于手術的美容性和功能保留要求也越來越高。近年隨著熱消融技術在甲狀腺良性結節里應用越來越多，非手術的方式可能也是治療局限性甲狀腺癌未來的方向。國內的甲狀腺微小癌消融治療共識提及甲狀腺微小癌消融的其中一個條件就是cN0［33］。但是，目前術前彩超對cN0 診斷的準確度尚存疑。若術前評估能夠提高敏感度、準確度，cN0的隱匿性轉移率明顯下降，甲狀腺癌原發灶的處理可能會出現更多手段。

本研究的局限性：1）雖為多中心的小樣本量的資料收集與回顧性分析，但是納入的病例數較多，反映的真實性更強；2）每家醫院的彩超報告格式的不同可能造成淋巴結判斷有差別；3）選擇的多中心均為三甲醫院，可能未能真實反映下級醫院目前的術前彩超評估現狀，因而未能觀察到其在PTC中央區淋巴結轉移術前彩超評估上存在的問題。

綜上所述，目前PTC中央區淋巴結轉移的術前彩超評估敏感度較低，導致cN0的隱匿性轉移率仍然很高，因此2012年國內的甲狀腺診治指南對于cN0 的處理推薦符合國內目前評估現狀，有現實意義，同樣說明規范化術前彩超評估對手術方式的選擇有重要指導意義。