局部晚期分化型甲狀腺癌多學科臨床討論*

張成瑤 湯喜 李倩 鄧婕 龍建林 周曉紅

甲狀腺癌（thyroid cancer，TC）是頭頸部發病率最高的惡性腫瘤，也是近年來發病率增長最快的實體腫瘤，2018年全球甲狀腺癌發病率為10.2/10萬例，占女性新發腫瘤的第5 位［1］。分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）包括甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid cancer，PTC）、甲狀腺濾泡癌（follicular thyroid cancer，FTC），占甲狀腺癌的90%以上，大多數患者預后良好。雖然甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）在確診的甲狀腺癌中所占權重最大，增長速度最快，但晚期甲狀腺癌患者的數量并未明顯減少。由于頸前區解剖結構復雜，重要器官多，局部晚期甲狀腺癌易侵犯鄰近喉、氣管、下咽部和食管等。據報道［2］7%～13%的患者出現喉和氣管侵犯，初期無臨床表現，伴隨腔內突破出現聲音嘶啞、氣道阻塞、吞咽困難及腫瘤出血導致窒息等嚴重并發癥。近10年來，晚期甲狀腺癌患者的死亡率趨于平穩，主要歸功于甲狀腺癌多學科綜合治療模式的推廣和應用［3］。本研究旨在探討局部晚期甲狀腺癌患者的規范化及個體化治療，分享多學科協作體系（multi-disciplinary treatment，MDT）診治經驗。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

患者，男性，54歲。因甲狀腺癌術后1年，再發右頸部腫物6個月于2018年4月就診于重慶大學附屬腫瘤醫院頭頸腫瘤中心。2017年4月患者因發現頸部腫物伴吞咽疼痛2周于外院就診，住院期間檢查頸部彩超及超聲造影示：1）甲狀腺左右葉占位性病變，內見點狀鈣化，TI-RADS分類為5類；2）甲狀腺左葉囊性占位，TIRADS分類為2類；3）雙頸部異?；芈暎[大淋巴結），位于雙側頸部Ⅳ區、右頸部Ⅵ區轉移可能。甲狀腺ECT示：甲狀腺腫大，血供正常，雙葉涼結節，有血供，結合圖像融合，不排除惡變可能。喉鏡示：雙側聲帶運動及閉合好。術前診斷甲狀腺癌，行甲狀腺全切術+雙側（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ區）頸淋巴結清掃術。術后病理示：雙側甲狀腺乳頭狀癌；（喉前淋巴結）甲狀腺乳頭狀癌；（喉返神經后方、右頸Ⅱ區、左頸Ⅱ區）淋巴結見癌轉移（分別為1/5、3/13、2/6）；（氣管前、右頸Ⅲ區、右頸Ⅳ區、左頸Ⅲ區、左頸Ⅵ區）淋巴結未見癌轉移（分別為0/2、0/3、0/2、0/5、0/3）。術后分別于2017年5月和12月行2次131I治療，劑量均為120 mCi。131I潴留顯像：殘余甲狀腺影已基本清除，頸外未見異常放射性凝聚影（圖1A）。輔助以每175 μg甲狀腺素片進行TSH抑制治療。2018年3月因甲狀腺癌術后1年，發現右頸部腫物2個月于外院就診。頸部增強CT示：右側甲狀軟骨旁、右胸鎖乳突肌前方及鄰近右側頸動脈鞘周圍多發淋巴結腫大，考慮轉移，病灶與周圍肌肉分界不清。行右頸淋巴結（Ⅱ、Ⅲ區）清掃術。術后病理示：符合甲狀腺乳頭狀癌，局部淋巴結轉移癌（10/52）。術后繼續輔以每175μg甲狀腺素片TSH抑制治療。2018年4月患者因甲狀腺癌術后1年，再發右頸部腫物6個月于本院就診。體檢：頸前區偏右見腫物，約5～6 cm，侵犯表面皮膚，質硬，不活動。雙側頸部捫及多發淋巴結腫大?；颊呗曀徊幻黠@，無吞咽困難及飲水嗆咳等表現。甲狀腺彩超示：氣管右前方異?；芈?，頸部氣管前淋巴結腫大，左頸、右頸上份、雙頜下淋巴結腫大。性質待定：可疑淋巴結轉移，病灶復發待排除（圖2A）。頸部增強CT示：甲狀腺缺如，甲狀腺區域多發結節及腫塊影，考慮復發可能。右側甲狀軟骨骨質破壞；右側頸鞘區、右側頜下多枚淋巴結顯示，考慮轉移可能（圖2B）。胃鏡示：1）食管上段靜脈顯露，建議隨訪；2）十二指腸球部食物潴留；3）慢性非萎縮性胃炎?；颊卟〕讨屑谞钕偾虻鞍祝╰hyroglobulin，Tg）值變化情況見圖3。

1.2 治療方法

根據患者病程、實驗室和影像學檢查，診斷為甲狀腺乳頭狀癌術后復發（rT4aN1bM0，ⅣA 期）。經MDT討論后予以：1）行甲狀腺腫瘤擴大切除+全喉切除+氣管環狀切除+下咽吻合+氣管造瘺+胸大肌皮瓣修復手術（圖4A～4D）；2）術后輔助進行131I 治療；3）進行分子靶向藥物基因檢測，可予以輔助分子靶向藥物治療準備；4）繼續進行TSH抑制治療；5）監測隨訪甲狀腺球蛋白變化。

圖1 本例患者分別進行3次131I治療后行甲狀腺潴留顯像圖像

2 結果

患者手術治療隨訪18個月恢復良好，術后病理示：（右頸部腫物）轉移性甲狀腺乳頭狀癌（3/3），喉軟骨見癌侵犯，脈管癌栓（+）。術后甲狀腺潴留顯像可見頸部淋巴結伴有放射性濃聚，患者于2018年6月行第3次131I治療，劑量為220 mCi（圖1C）。進行基因檢測提示VEGF2高表達，BRAF V600E突變，Ret野生型無融合?；颊哌M行索拉菲尼治療，目前隨訪未見復發（圖4E），隨訪Tg緩慢下降。

圖2 本例患者在本院進行術前頸部超聲（A）、頸部增強CT（B）及胃鏡檢查（C）

圖3 本例患者病程中監測TSH和Tg動態變化

圖4 本例患者在本院治療術前（A）、術中（B）、標本正背面（C）、術后1周（D）、術后1年（E）情況

3 討論

局部晚期DTC 出現侵犯周圍組織器官導致梗阻、出血和呼吸困難等并發癥，是甲狀腺癌的主要死亡原因。MDT模式被廣泛應用于甲狀腺腫瘤的綜合治療并取得良好的效果。因為大部分局部晚期甲狀腺癌需要制定個體化的治療方案，目前在國際上并無相應的診療指南進行參考。個體化精準治療也是復雜的惡性腫瘤診療發展趨勢，開展MDT 有利于充分權衡療效和評估治療風險。MDT模式的診療優勢不僅體現在制定治療方案的個性化和合理化，更體現在患者術后的長期管理和隨訪，從而使患者獲益。

頭頸外科：由于DTC腫瘤進展緩慢，治療策略不盡相同，對于復發或術后殘存腫瘤的定義在臨床中很難明確界定。隨著甲狀腺癌診治技術的發展，學者們關注的預后焦點從DTC患者的死亡風險逐漸轉變為復發風險的分層，早期根據不同的復發風險分層制定相應的治療方案。2009年美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）指南中第一次提出DTC的復發風險分層概念［4］，該分層主要包括手術中腫瘤清除情況、病理亞型、包膜及血管侵犯程度、淋巴結轉移、遠處轉移、131I治療后全身顯像（131I posttreatment whole body scan，Rx-WBS）、甲狀腺癌家族史等權重因素［5］。2012年我國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南中，在DTC 的風險評估中再次強調了復發風險分層及其重要性［6］，并建議對所有DTC患者進行術后TNM分期和復發危險度低、中、高危分層（表1）。2015年的ATA指南在2009年對甲狀腺癌危險分層的基礎上進行修訂，增加了淋巴結受累程度、基因突變、血管侵犯及包膜外侵犯等指標［7］。本例患者在第1次術后的復發風險度屬于中危分層，直至本院就診，復發風險度升級為高危分層。此時選擇合適的治療方案對于延長生存期及提高生存質量尤為重要。

結合我國2015年發布的復發轉移性分化型甲狀腺癌診治共識有關于復發轉移性DTC的綜合治療方案推薦中強調，手術切除仍然作為首選治療方案，還可以依次對可攝取131I 的病灶行131I 治療、外照射治療、L-T4 抑制治療下的隨診觀察、試驗性治療（如靶向藥物、射頻消融及經皮超聲引導乙醇注射）等［8］。結合本例患者病情，選擇根治手術治療是首選?？紤]患者已有2次手術史，復發后的手術切除范圍不僅需包括原手術野的甲狀腺床區和頸部轉移灶，還需一并切除受復發腫瘤侵犯的甲狀軟骨及咽喉區域。該手術計劃的難點之一在于原手術區域的廣泛瘢痕化和解剖結構的紊亂，使手術時永久性甲狀旁腺功能低下、永久性喉返神經損傷的發生率均明顯升高［9］，大幅增加手術難度。另一個亟待解決的關鍵問題是同期的修復重建，因患者的頸部皮膚、甲狀軟骨以及咽喉部均受累，根治手術后需要結合穩定可靠的修復手段。在制定手術方案時，需同時在手術風險和手術獲益中權衡利弊。甲狀旁腺原位血管化保留及自體移植技術、喉返神經自體移植和修復技術以及游離皮瓣修復技術的不斷提高和進步為甲狀腺外科的功能修復重建保駕護航。外科手術需要甲狀腺外科、耳鼻咽喉科、口腔頜面腫瘤修復、整形外科以及ICU等多學科共同協作完成。

結合本例患者病情，制定“甲狀腺腫瘤擴大切除+全喉切除+氣管環狀切除+下咽吻合+氣管造瘺+胸大肌皮瓣修復”的手術方案。該手術方式包括復發腫瘤及轉移灶，包括喉的根治性切除和同期修復重建。術前進行增強CT 或MRI 的評估，一定程度可以明確腫瘤的大小和手術切除的范圍，但不能準確評估腫瘤侵犯的程度。故在CT或MRI顯示鄰近軟骨侵犯、聲帶或下咽部受累時，提示外科醫生需進行全喉切除。有研究［10］提出局部晚期甲狀腺癌出現喉部侵襲的兩種途徑：一種是原發腫瘤局部直接浸潤，另一種是通過轉移淋巴結包膜外的擴散。本例患者的術前CT提示同時存在甲狀軟骨骨質破壞和頸鞘區頜下區多發淋巴結轉移，考慮兩種轉移途徑共存。Bal?lantyne等［11］報道32例局部晚期甲狀腺癌進行全喉切除手術（27例全喉切除術和5例咽喉切除術），也是迄今局部晚期甲狀腺癌進行全喉切除術納入病例數最多的研究。僅1 例患者出現術后死亡，2 例出現頸動脈爆裂和5 例瘺管保守治療，9 例患者在隨訪期間出現局部復發，5年生存率約75%。Gaissert 等［12］報道82例甲狀腺癌患者中13例行全喉切除術或喉咽切除術，完全切除率為61%，平均生存期5.5年，5年總生存率為38%。而Chala 等［13］在16 例局部晚期甲狀腺癌伴有喉侵犯的患者中，除全甲狀腺切除術和頸部淋巴結清掃術外，4 例患者行全咽切除術，11 例全喉切除術和1例半喉切除術。術后死亡2例，吻合口漏2 例，保守治療；平均總生存期（31±33）個月，中位生存期27.6個月。喉切除術為控制晚期甲狀腺癌的發展提供了良好的局部控制和長期生存率。在肉眼可見喉浸潤或廣泛喉侵犯的情況下，部分或全部喉切除術是理想的手術方式。該手術不僅完全切除腫瘤，還可以緩解因阻塞和出血癥狀導致的窒息和死亡。

由于局部晚期甲狀腺癌患者的組織類型、臨床分期、既往治療史均不同，很難給出標準統一的手術方案。結合2016年美國頭頸學會（American Head and Neck Society，AHNS）發布的復發性甲狀腺癌的綜合治療共識聲明，全喉切除、咽切除或部分食管切除僅應用于少數患者，需要技術成熟的頭頸外科醫生完成，并建議在后續治療中增加照射治療［14］。

表1 分化型甲狀腺癌（DTC）的復發危險度分層及初始TSH抑制目標（ATA）

核醫學科：對甲狀腺癌術后放射性碘治療（radio?active iodine，RAI）應用的劑量，指南建議使用量處于逐漸減少的趨勢［15］。在權衡RAI 劑量時一定要同時考慮治療效果的保障和不良反應的積累。2015年有研究發現低劑量RAI 在保證“清甲”成功率的同時具有更低的不良反應發生率［16］。同年鄭立春等［17］提出，低劑量（30 mCi）和高劑量（100 mCi）RAI 對于ps-Tg 較低（≤5 ng/mL）且不伴有遠處轉移的DTC 患者，其“清甲”和無病生存情況均無顯著性差異，該結果為低劑量RAI 治療前評估中低ps-Tg 患者的“清甲”治療提供了循證證據，不僅可以降低131I輻射劑量，也能減少治療所致的相關不良反應。但對于手術治療不充分或復發轉移的患者，選擇高劑量的RAI 更合適。在2015年復發轉移性分化型甲狀腺癌診治共識中，對單次131I“清灶”治療的劑量尚有爭議。根據臨床醫生的經驗，建議治療劑量為3.7～7.4 GBq（100～200 mCi）［8］。2017年第2版NCCN甲狀腺腫瘤指南也指出，若為放射性碘聚集的腫瘤，應行劑量為100～200 mCi 的RAI 治療或通過放射量測定而調整劑量，在治療后進行全身放射性碘成像，并在完成RAI治療后繼續進行左旋甲狀腺素抑制性治療［18］。

本例患者在進行第1次甲狀腺全切手術后，病理證實為甲狀腺乳頭狀癌伴有雙側頸淋巴結轉移（右頸Ⅲ區+左頸Ⅱ區）。該患者符合術后進行RAI治療的適應證，并分別進行了劑量為120 mCi的131I“清甲”和“清灶”治療。治療后131I潴留顯像提示甲狀腺床及頸部均未見明顯吸收病灶。在第3次根治手術后嘗試131I治療。結合目前指南及專家共識，選擇220 mCi劑量。ATA指南中關于DTC患者的復發危險度分層對進行RAI治療同樣具有重要的臨床指導意義。本例患者腫瘤復發時評估處于高危風險分層，且已經有240 mCi的RAI治療史。一項基于監測、流行病學和最終結局（surveillance，epidemiology，and results，SEER）數據庫包括14 545例DTC患者的研究［19］表明，對于高危人群（年齡>45歲、腫瘤直徑>2 cm且伴有淋巴結轉移及遠處轉移）經過RAI后，其總生存明顯提高（P＜0.05）。分子特征納入復發風險分層的評估條件，分子特征與轉移灶攝碘能力的關系也受到關注。有研究表明BRAF V600E基因突變組的遠處轉移灶攝碘率明顯低于BRAF V600E基因野生組（15.8%vs.94.4%），結果表明出現BRAF V600E基因突變的患者更易出現遠處轉移病灶不攝碘，其RAI療效較差，也會伴隨血清Tg水平無明顯下降甚至出現升高的情況［20］。分子特征與轉移灶攝碘能力的相關性可能協助RAI前預判斷遠處轉移灶的碘難治性可能。

腫瘤內科：眾所周知，TSH抑制治療在甲狀腺癌術后輔助治療中的重要價值。術后及時的TSH抑制治療不僅可以補充缺失的甲狀腺激素，更重要的是減少DTC的復發。有關TSH抑制標準，在我國2012年專家共識中根據患者的雙風險（腫瘤復發風險和抑制治療不良反應風險）制定了相應的TSH治療目標［6］（表2），隨后在2015年ATA指南中也根據復發風險度制定了初始TSH抑制治療目標。針對復發和轉移性甲狀腺癌患者經再次治療干預后的TSH抑制治療，則需要依據動態評估及風險分層進行相應的調整［8］。

表2 DTC患者術后TSH抑制治療目標

近10年甲狀腺癌分子診斷技術迅速發展，從最初的RAS 和RET/PTC 兩種甲狀腺癌突變基因，截至目前發現了幾乎90%以上的甲狀腺癌相關基因。目前相關研究聚焦在RAS、RET/PTC、TP53、TERT、PTEN、BRAF、PIK3CA等近20種突變基因。BRAF作為評估甲狀腺癌預后的最常見標志物，同時可輔助指導RAI 和TSH 抑制治療。索拉非尼已經成為國內首個用于治療晚期DTC 的靶向藥物，樂伐替尼也正在進行放射性碘難治性DTC的Ⅲ期臨床試驗?？紤]本例患者經過3 次手術治療和RAI 后處于高復發風險分層，仍建議在TSH治療并嚴密監測的同時，輔助分子靶向藥物控制腫瘤發展。

雖然局部晚期DTC的綜合治療方式目前國際上尚無統一的指南，但我國學者在該領域進行的大量工作和提出的部分治療理念為推動國際甲狀腺癌規范化診療做出卓越的貢獻，其中包括2012年中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南、2015年復發轉移性分化型甲狀腺癌診治共識、2016年中國甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識、2017年甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識等相關指南和共識。對于復雜棘手的晚期DTC 患者的治療，臨床醫生可以做到有據可依，有的放矢。