中性粒細胞/淋巴細胞比值與糖尿病腎病的相關性研究*

梁珊珊，劉茜輝，羅開宏，王 輝，張 玫，黃亨建

(四川大學華西醫院實驗醫學科，四川成都 610041)

近30多年來，我國成人糖尿病患病率顯著增加，根據2017年版《中國2型糖尿病防治指南》，我國成人2型糖尿病患病率(2013年)為10.4%，未診斷糖尿病比例達63%。2型糖尿病絕大多數起病隱匿，常引發炎性反應并導致微血管病變，心血管、腎臟為主要受累的靶器官，糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的嚴重慢性并發癥之一，在糖尿病的各種并發癥中，腎功能損害占30%左右，也是導致終末期腎衰竭的主要原因。DN早期的病理改變多是可逆的，如果早期診斷與治療，可阻止病情向不可逆的終末期腎病發展。因此，探討DN的發病機制以尋找有效的篩查方法一直是糖尿病研究領域的熱點。

中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)是近年來提出的一個新的炎癥標志物，中性粒細胞是體內非特異性炎性反應標志物，淋巴細胞則與體內氧化應激反應相關，NLR值包含2種白細胞亞型的信息，反應中性粒細胞與淋巴細胞之間的平衡狀態。目前NLR值多用于各種癌癥(肺癌、肝癌等)、急性冠狀動脈綜合征、心腦血管疾病等的預后判斷中，高NLR值多提示這些疾病預后不良。已有研究證明，NLR值增高與心血管疾病如穩定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭以及心律失常的發生密切相關。在一項回顧性研究中發現，NLR值與穩定型心絞痛冠狀動脈側支循環的形成相關，NLR值增高是穩定型心絞痛患者側支循環不良的獨立危險因素[1]。KURTUL等[2]證實，NLR值是非ST抬高型心肌梗死患者Syntax評分高的獨立危險因素。在與實體腫瘤復發和預后關系的研究中，CHO等[3]研究顯示，術前NLR值可用于鑒別糖類抗原(CA)125陰性的卵巢癌，并且在預測患者總生存期和無病生存期方面優于CA125。越來越多的研究指出，DN和白細胞計數的升高有一定關聯，主要機制為DN患者白細胞激活后黏附增多，會聚集產生和釋放蛋白水解酶、氧自由基和過氧化物等，使內皮細胞黏附，導致腎臟內皮細胞功能障礙、灌注異常以及血管通透性改變，進而影響腎功能。OKYAY等[4]研究發現，慢性腎臟病(CKD)患者NLR值與白細胞介素-6、超敏C反應蛋白呈正相關，與血清清蛋白呈負相關。AZAB等[5]經過3年的隨訪研究發現，NLR值升高是糖尿病患者腎功能惡化的預測因子：以腎小球濾過率持續下降>12 mL/min且最后1次腎小球濾過率<60 mL/min 作為腎功能惡化標準，首次檢查NLR值低的人群出現腎功能惡化的比例占2.7%，而中等或高NLR值的人群其腎功能惡化的比例為8.7%和11.5%。KOCYIGIT等[6]研究發現，無論透析前還是透析的CKD患者，體內NLR值均明顯高于健康者，發現CKD是NLR值升高的獨立預測因素。本研究主要探討NLR值與DN的相關性，評估NLR值在DN中的診斷價值，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 根據臨床診斷和尿清蛋白/肌酐值，將四川大學華西醫院2007年1月至2018年3月被診斷為DN，且尿清蛋白/肌酐比值>30 mg/g的130例患者作為DN組(A組)；將本院2018年2-3月被診斷為糖尿病且血尿清蛋白/肌酐比值<30 mg/g的130例患者作為單純糖尿病組(B組)；將本院2018年2-3月中性粒細胞、淋巴細胞絕對值血糖、腎功能指標、血脂指標均正常的105例體檢健康者作為健康對照組(C組)，收集3組對象一般臨床指標及血常規、生化指標。

1.2排除標準 (1)排除冠心病、心肌梗死、心力衰竭患者；(2)排除活動性感染、嚴重組織損傷、急性大出血、急性中毒患者；(3)排除腫瘤、艾滋病患者；(4)排除影響NLR值的血液病患者，如白血病、骨髓增殖性疾??；(5)排除具有腎病綜合征、腎功能不全、尿路感染等患者。

2 結 果

2.13組一般臨床資料及實驗室檢測指標比較 3組性別組成和年齡差異均無統計學意義(P>0.05)。NLR值在A、B、C 3組間差異有統計學意義(P<0.05)，且A組NLR值高于B組，B組NLR值高于C組。血糖值在A、B兩組間差異無統計學意義(P>0.05)；B、C兩組間差異有統計學意義(P<0.05)，且B組高于C組。腎功能指標尿素、血清胱抑素C、尿酸、估算腎小球濾過率在A、B組間差異有統計學意義(P<0.05)，且A組水平高于B組；在B、C組間差異無統計學意義(P>0.05),C組未統計估算腎小球濾過率。血脂在3組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般臨床資料及實驗室檢測指標比較

續表1 3組一般臨床資料及實驗室檢測指標比較

注：NS,3組間差異無統計學意義，未作進一步兩兩比較；-表示此項無數據

2.2相關性分析 NLR值與尿素、血清胱抑素呈正相關(r=0.337、0.277，P<0.01、0.05)，采用Logistic回歸分析顯示，與估算腎小球濾過率呈負相關(r=-0.125，P<0.05)。NLR值是DN的危險因素(P<0.01，OR=2.208)。見表2。

表2 NLR值與腎功指標之間的Logistic回歸分析結果

3 討 論

DN是糖尿病主要的慢性并發癥之一，往往伴有炎細胞浸潤，細胞因子和炎癥介質水平上升，早期腎臟的病理改變多數是可逆轉的，但往往沒有明顯的臨床表現，容易被忽視，錯失了早期診斷和治療，最后發展成慢性腎衰竭而死亡。目前篩查早期DN的主要指標或方法有：(1)清蛋白尿。(2)微量清蛋白尿/肌酐比值(ACR)，采用尿肌酐做校正可去除尿量對尿清蛋白排泄量的影響，因此，ACR能更正確地反映腎功能的狀態。(3)腎小球濾過率。研究證實腎小球濾過率與DN的嚴重程度及肌酐密切相關，提示腎小球濾過率反映DN的病變程度優于清蛋白尿。(4)病理檢查。糖尿病主要引起腎小球病變，表現為腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W結節等，是病理診斷的主要依據，但單純用尿微量清蛋白作為診斷標準不能有效地發現早期DN。張耀平[7]的研究表明，腎小球濾過率是早期監測DN的靈敏指標，且比尿清蛋白排泄率更具實用性和科學性。但腎小球濾過率又有其變化相對緩慢的特點，用于疾病療效的判定不夠靈敏。

NLR值是近年來發現的、較為穩定的反應機體炎癥程度的指標，與很多炎性指標相關，相對白細胞組分絕對值，該指標受生理、病理、脫水、劇烈運動、情緒等影響較小。目前，NLR值在卵巢癌、結腸癌、肝癌等實體腫瘤復發和預后關系中研究較多；在非腫瘤疾病的研究領域里，主要與慢性阻塞性肺疾病、冠心病、急性胰腺炎等疾病有關。隨著對DN和NLR值研究的深入，NLR值與DN的關系也逐漸得到重視。炎性反應是DN發生、發展的重要環節，DN患者白細胞激活后黏附增多，會聚集產生和釋放蛋白水解酶、氧自由基和氧化物等，使內皮細胞黏附，導致腎臟內皮細胞功能障礙、灌注異常及血管通透性改變，影響腎小球濾過率。中性粒細胞是炎性反應中重要的炎性細胞，具有趨化、黏附、吞噬和殺菌等作用，DN患者的中性粒細胞被激活，分泌抗凋亡蛋白A1、Bcl-xl增多，中性粒細胞凋亡延遲，使得血液中中性粒細胞增多。DN患者也存在淋巴細胞改變，2型糖尿病患者淋巴細胞總數降低且T淋巴細胞亞群比例嚴重失調，CD4/CD8比值明顯下降，提示糖尿病患者存在淋巴細胞免疫功能紊亂。

在本研究中，DN患者NLR值高于單純糖尿病患者和健康對照者(P<0.05)，單純糖尿病患者NLR值高于健康對照者(P<0.05)，差異有統計學意義(P<0.05)，這與趙銳等[8]及敖小鳳[9]的研究結果一致。NLR值與尿素、血清胱抑素呈正相關，與估算腎小球濾過率呈負相關。Logistics回歸分析提示NLR值是DN的危險因素，與國內相關研究結果一致[10-15]。

本研究意義在于發現DN患者NLR值顯著高于單純糖尿病患者，且NLR值與尿素、血清胱抑素呈正相關，與估算腎小球濾過率呈負相關，提示NLR值對于DN的發生、發展具有一定的指導作用，且NLR值是DN的危險因素。但是作為回顧性研究還有很多不足：(1)排除條件難以全部滿足，在本院HIS系統，患者出入院診斷記錄并不詳盡，無法得知其是否完全滿足排除條件。(2)樣本量不夠大，血脂指標的差異缺少顯著性。

4 結 論

NLR值檢測簡單、快捷、可重復性好，具有良好的應用前景，如能把尿微量清蛋白、腎小球濾過率和NLR值的變化結合起來綜合考慮，可能有利于更好地篩查早期DN，爭取早診斷早治療，早期逆轉腎小球損害，延緩DN的進展。期待有更大樣本、更嚴格篩選條件和排除條件的患者臨床資料進行分析討論，以明確NLR值在DN早期診斷中的應用。