三維適形放療對直腸癌術后患者血清腫瘤標志物的影響

張晶，何學軍，路逵，包赟，陳玨

泰州市第二人民醫院腫瘤科，江蘇 泰州2255990

直腸癌是臨床常見的胃腸道惡性腫瘤之一，發病率較高，僅次于食管癌及胃癌[1]。研究發現，中國每年新發結直腸癌病例數高達94 萬，病死率居惡性腫瘤致死原因的第三位；中國直腸癌發病率也不斷升高[2]。近年來，隨著臨床治療技術及方式的不斷革新，臨床對直腸癌的治療效果也明顯提高[3]。但直腸癌的生理解剖結構較為特殊，實施根治術后，遠處轉移及局部復發是導致直腸癌治療失敗的主要原因之一[4]。輔助放化療及新輔助放化療均屬于直腸癌的標準治療方式，術后輔助放化療可降低復發率、提高生存率。隨著臨床放療技術及設備的不斷發展，三維適形放療對瘤床或腫瘤的照射也變得日益精確，同時還能更好的保護正常組織[5]。因此，術后三維適形放療對直腸癌患者的生存和復發情況的影響，以及對腫瘤標志物水平的影響，值得進一步的研究。本研究探討直腸癌患者術后應用三維適形放射治療對血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、瘦素、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年5 月至2017 年5 月泰州市第二人民醫院收治的直腸癌患者。納入標準：符合臨床對直腸癌的診斷標準[6]，均經病理學檢查確診為直腸癌；年齡22～85 歲；卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70 分；可以耐受放療者；心肺功能良好。放療人員擁有相應的資質，所有患者均符合放療治療適應證，且均可耐受，病灶部位更適合放療，能鞏固手術治療效果。排除標準：合并其他部位腫瘤；合并嚴重的臟器功能不全或障礙；合并精神異常；未接受根治術治療。依據納入和排除標準，本研究共納入94 例直腸癌患者，所有患者均接受手術治療，依據術后治療方法分為對照組和研究組，每組47 例，對照組患者接受常規放療，研究組患者接受三維適形放療。對照組男25 例，女22 例；年齡22～85 歲，平均（54.2±1.1）歲；病變部位：低位26 例，中高位21 例；病理類型全部為腺癌；根治術方式：會陰聯合直腸切除術（Miles 術）18 例，經腹直腸切除吻合術（Dixon 術）29 例；TNM 分期：Ⅰ期18 例，Ⅱ期17 例，Ⅲ期12例。研究組男24 例，女23 例；年齡22～85 歲，平均（54.3±1.2）歲；病變部位：低位27 例，中高位20 例；病理類型全部為腺癌；根治術方式：Miles 術17 例，Dixon 術30 例；TNM 分期：Ⅰ期19 例，Ⅱ期18 例，Ⅲ期10 例。兩組患者性別、年齡和病變部位等臨床特征比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者接受外放射治療時，均通過模擬機進行定位，設置全盆腔的前野及后野為對穿照射野，上界射野為L5下緣，接受Dixon 術治療患者的下界射野為閉孔下緣，接受Miles 術治療患者的下界射野包含會陰部的手術瘢痕，兩側界射野為真骨盆外約1.5 cm。采用6MVX線進行照射，劑量達46 Gy后，研究組改為三維適形放療，對照組改用兩后斜野成角進行常規放療，推量達66 Gy。三維適形放療使用TPS 三維治療計劃系統及立體定向放療體架，在CT 模擬機立體定位體架上指導患者呈仰臥位，將雙手放置在額前，采用負壓真空墊固定患者的盆腔、腹部及胸部，使用螺旋CT 進行增強掃描檢查，層厚5 mm，掃描范圍為腹部及盆腔。將掃描的相關數據傳輸至TPS 系統中。由CT 診斷醫師及主管醫師共同勾畫靶區，其中，大體腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV）主要包括原發灶；臨床靶區（clinical target volume，CTV）則需在GTV 基礎上上下外擴2.0～3.0 cm，左右外擴1.5 cm；計劃靶區（planning target volume，PTV）則在CTV 基礎上四周外擴1.0 cm，使用4～6 個射野、一個等中心來進行照射。等劑量線的90%需包繞PTV，且在PTV的內部劑量最為滿意程度為差異±5%。分割劑量為每次2 Gy，5 次/周，總照射劑量為24 Gy，直腸腫瘤目標照射劑量為70 Gy。完善對患者的相關檢查，如盆腔、胸腹部計算機斷層掃描（CT）/磁共振成像（MRI）、心電圖、腎功能、肝功能及血常規等，評估患者的放化療的耐受程度及病情恢復情況。放療期間每周進行血液學相關檢查，監測肝腎功能及血常規等，及時對癥處理放療過程中的相關不良反應。

1.3 隨訪方法

自手術日開始，采用門診、信訪、電話等方式，對所有患者進行為期3 年的隨訪，隨訪截至2020年5 月末，隨訪的終點為患者死亡。

1.4 觀察指標和評估標準

1.4.1 血清CEA、瘦素、VEGF 水平比較 治療前后，分別抽取兩組患者空腹靜脈血約4 ml，室溫下靜置約30 min，3000 r/min 離心15 min，分離得血清。采用酶聯免疫吸附測定檢測兩組患者血清瘦素、VEGF 水平，采用化學發光法檢測兩組患者血清CEA 水平，檢測過程全部依據說明書進行[7]。

1.4.2 預后情況 隨訪1、2、3 年，比較兩組患者的生存情況和復發情況，總生存指手術日開始至末次隨訪或死亡的時間；無病生存指手術日開始至腫瘤發生轉移、復發，或因為腫瘤因素而導致死亡的時間；局部復發指從手術日開始至盆腔內腫瘤復發和（或）淋巴結盆腔轉移的時間。隨訪過程中因其他原因發生死亡或失訪，或者截止至研究結束依舊生存，均計算為截尾值[8]。

1.4.3 不良反應發生情況 比較兩組患者治療過程中的不良反應發生情況，包括放射性直腸炎和放射性膀胱炎。

1.5 統計學方法

采用SPSS 22.0 軟件對所有患者進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗；以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CEA、瘦素、VEGF 水平比較

治療前，兩組患者血清CEA、瘦素、VEGF 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者血清CEA、VEGF 水平均低于對照組，瘦素水平高于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者治療前后血清CEA、瘦素、VEGF 水平比較

2.2 預后情況的比較

術后1、2、3 年，研究組患者的局部復發率均低于對照組患者，無病生存率均高于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。術后1、2 年，兩組患者的總生存率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；術后3 年，研究組患者的總生存率高于對照組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者術后1～3 年的預后情況比較

2.3 不良反應發生情況比較

研究組患者放射性膀胱炎發生率為19.1%（9/47），低于對照組患者的27.7%（13/47），差異有統計學意義（χ2=6.403，P=0.016）；研究組患者的放射性直腸炎發生率為14.9%（7/47），低于對照組患者的21.3%（10/47），差異有統計學意義（χ2=5.931，P=0.024）。

3 討論

直腸癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，占所有胃腸腫瘤發病例數的60%左右[9]。目前，臨床直腸癌的治療主要采用根治術，而術后遠處轉移及局部復發是治療失敗的主要原因；且局部復發會導致會陰區及骶尾區劇烈疼痛，影響患者的生存質量[10]。直腸癌患者術后放化療，是臨床的標準治療方式之一[11]。目前，臨床最常用的就是近距離照射、術中照射及外照射等，放射粒子植入使用較少。術前輔助放療可較少術中腫瘤種植、提高保肛率、增加放療敏感性、減少放射毒性[12]；而術后輔助放療可以作為姑息切除術及完全切除術后的輔助治療方式，降低患者的術后復發風險[13]。

傳統放療采用全盆腔照射，主要缺點是存在嚴重的放射損傷、不能避讓正常組織且照射體積較大等[14]。特別是針對既往接受過放療的患者，再次傳統放療時，正常組織對照射劑量有一定的耐受性，因此，很難達到臨床對腫瘤的根治照射劑量[15]。近年來，隨著三維適形放療的不斷進步發展，放療精度不斷提高，可在有效保護正常組織的同時，提高病灶照射劑量[16]。同時，三維適形放療還能增加針對復發病灶的單次照射劑量，縮短治療周期[17]。本研究結果顯示，研究組與對照組術后1、2 年總生存率無明顯差異；研究組術后1、2、3 年局部復發率均低于對照組，無病生存率均高于對照組；研究組放射性直腸炎及放射性膀胱炎的發生率均低于對照組。表明三維適形放療與在提高患者生存率、降低放射不良反應方面的優勢明顯。

VEGF 是作用最強的血管形成因子之一，在多種惡性腫瘤中高表達，具有促進腫瘤新生血管生成的作用，在腫瘤細胞的浸潤及轉移中發揮作用[18]。目前，VEGF 是臨床診斷惡性腫瘤的常用指標。CEA 是臨床常用的腫瘤標志物，其在腫瘤的臨床診斷、療效及預后評估過程中均有十分重要的臨床意義[19]。研究指出，瘦素等相關生物活性物質，可能與直腸癌的發生發展密切相關。瘦素主要通過飽和方式穿透機體的血腦屏障，到達下丘腦位置，在下丘腦中與瘦素受體結合，可抑制機體分泌神經肽Y，從而增加機體的消耗、抑制食欲并減少攝食，最終影響生活質量。相關研究指出，低位直腸癌患者的瘦素水平明顯降低，接受治療后，血清瘦素水平升高，表明血清瘦素是評估直腸癌療效的參考指標[20]。本研究結果顯示，治療后，研究組患者血清CEA、VEGF 水平均低于對照組，瘦素水平高于對照組患者，表明傳統放療與三維適形放療均可改善血清腫瘤標志物水平，而三維適形放療的改善效果更加顯著。但本研究的病例數相對較少，且不是相對嚴格的臨床對照研究，需進一步觀察研究才能得出更加準確的結果及結論。

綜上所述，三維適形放療可降低直腸癌患者血清CEA、VEGF 水平，提高血清瘦素水平，還可降低復發風險，提高生存率。