高通量血液透析聯合海昆腎喜對糖尿病腎病患者氧化應激及微炎癥狀態的影響

趙艷紅 李紅梅 孫陽

[摘要] 目的 探討高通量血液透析（HFHD）聯合海昆腎喜膠囊對糖尿病腎病患者氧化應激及微炎癥狀態的影響。方法 選取2016年6月～2019年5月于云南省玉溪市人民醫院進行血液透析治療超過6個月糖尿病腎病患者80例，按隨機數字表法分為對照組與聯合組，每組40例。對照組僅給予HFHD治療，聯合組給予HFHD聯合海昆腎喜膠囊治療。比較兩組患者治療前后腎功能指標[血尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）和24 h尿蛋白定量（UAER）]，相關炎性指標[血清白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]和氧化應激水平[丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）及超氧化物歧化酶（SOD）]的差異。比較兩組患者治療后臨床有效率，并分析不良反應發生率。 結果 與治療前比較，兩組患者治療后BUN、Scr和UAER顯著降低，Ccr顯著升高，血清IL-6、hs-CRP、TNF-α和MDA水平均顯著降低，GSH-Px和SOD水平均顯著升高（P < 0.05）。聯合組Ccr、GSH-Px和SOD指標均顯著高于對照組，BUN、Scr、UAER、IL-6、hs-CRP、TNF-α和MDA水平均顯著低于對照組（P < 0.05）。聯合組臨床有效率顯著高于對照組（P < 0.05）。兩組患者均無明顯不良反應發生。結論 HFHD與海昆腎喜膠囊聯合治療可明顯改善糖尿病腎病患者的腎功能，緩解炎性狀態，降低氧化應激水平，效果比單一HFHD治療更佳，推薦臨床使用。

[關鍵詞] 高通量血液透析;海昆腎喜膠囊;糖尿病腎病;氧化應激;微炎癥狀態

[中圖分類號] R692.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）02（a）-0098-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of high-flux hemodialysis （HFHD） combined with Haikun Shenxi Capsules on oxidative stress and microinflammation in patients with diabetic nephropathy. Methods A total of 80 patients with diabetic nephropathy who underwent hemodialysis for more than 6 months from June 2016 to May 2019 in People′s Hospital of Yuxi City were enrolled. The patients were divided into the control group and the combination group by random number table method， with 40 cases in each group. The control group was only treated with HFHD， while the combination group was treated with HFHD combined with Haikun Shenxi Capsules. The difference of renal function index [blood urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， creatinine clearance （Ccr） and 24 h urine protein quantitation （UAER）]， related inflammatory index [Serum levels of interleukin-6 （IL-6）， high-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP） and tumor necrosis factor-α （TNF-α） and oxidative stress level [malondialdehyde （MDA）， glycopeptide peroxidase （GSH-Px） and superoxide dismutase （SOD）] between the two groups were compared before and after treatment. The clinical effect of the two groups was compared after treatment， and the incidence of adverse reactions was analyzed. Results Compared with before treatment， BUN， Scr， and UAER in the two groups after treatment were significantly decreased， Ccr was significantly increased， and serum IL-6， hs-CRP， TNF-α， and MDA levels were significantly decreased， GSH-Px and SOD levels were significantly increased （P < 0.05）. The Ccr， GSH-Px and SOD indexes of the combination group were significantly higher than those of the control group， while the BUN， Scr， UAER， IL-6， hs-CRP， TNF-α and MDA levels were significantly lower than those of the control group （P < 0.05）. The clinical effective rate in the combination group was significantly better than that of the control group （P < 0.05）. There was no significant adverse reaction in both groups. Conclusion The combination of HFHD and Haikun Shenxi Capsules can significantly improve the renal function， relieve inflammatory state and reduce oxidative stress in patients with diabetic nephropathy. The curative effect is better than single HFHD treatment， it is worth to recommended for clinical application.

[Key words] High-flux hemodialysis; Haikun Shenxi Capsules; Diabetic nephropathy; Oxidative stress; Microinflammation

糖尿病腎病是糖尿病患者最重要的合并癥之一，在我國的發病率呈上升趨勢，目前已成為終末期腎臟病的第二位原因，僅次于各種腎小球腎炎。糖尿病腎病患者在終末期腎衰竭時多采用維持性血液透析（MHD）的治療方式，然而由于在透析過程中易產生微炎癥狀態和氧化應激等并發癥，導致患者的生存率普遍較低[1]。近年來，由于高通量血液透析（HFHD）可顯著改善患者的氧化應激狀態，降低心血管并發癥的發生而被臨床推薦使用[2]。海昆腎喜膠囊主要有效成分為褐藻多糖硫酸酯，可通過增加腎臟血流量以促進腎小球濾過膜的通透性恢復，進一步促進腎組織中平衡代謝功能的正常運行，此外還具有降低血脂、抗氧化和調節機體免疫機制等功能，目前作為慢性腎衰竭的治療藥物在臨床廣泛使用[3]。本研究比較單獨施用HFHD治療及與海昆腎喜膠囊聯合使用后對經MHD治療的糖尿病腎病患者的炎癥狀態和氧化應激水平作用，旨在為糖尿病腎病患者臨床治療提供更多方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月～2019年5月于云南省玉溪市人民醫院接受治療的80例糖尿病腎病終末期患者為研究對象，所有患者均符合《中國腎臟病學》[4]的診斷標準。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①已接受血液透析治療超過6個月;②透析時血流暢通（血流量250～350 mL/min，血流速≥200 mL/min），超濾可以達到或者接近于體重;③每次血液凈化治療時間為4 h;④治療依從性高，且均自愿簽署知情同意書。排除標準：①非糖尿病腎病性腎損害;②入組前3個月內有嚴重感染、心力衰竭、惡性腫瘤等疾病史;③入組前1個月內有鐵劑、維生素C、維生素E等藥物治療;④合并肝功能異常、惡性腫瘤或精神疾病;⑤對本研究用藥過敏;⑥治療前3個月內接受過輸血治療。采用隨機數字表法將患者分為對照組和聯合組，各40例。其中，對照組男25例，女15例;年齡35～70歲，平均（55.24±10.18）歲;透析病程6～30個月，平均（21.34±8.92）個月。聯合組男21例，女19例;年齡35～70歲，平均（56.82±11.34）歲;透析病程6～30個月，平均（20.46±9.49）個月。兩組患者性別、年齡和病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后均進行相應的常規對癥治療，包括口服降糖藥，嚴格控制飲食，并進行適當運動。在常規干預基礎上，均進行維持性血液透析，透析血流量為200～300 mL/min，透析液流量為500 mL/min，透析頻率為4 h/次，每周3次。對照組在此基礎上應用HFHD治療，使用高通量透析器（費森尤斯4008S型），透析液流量為500 mL/min，血流量200～300 mL/min，4 h/次，每周透析3次。聯合組在對照組基礎上應用海昆腎喜膠囊（吉林省輝南長龍生化藥業股份有限公司，生產批號：16071108， 0.22 g/粒）口服治療，3次/d，每次2粒。兩組患者均持續治療1個月。

1.3 觀察指標

①在治療前后測定兩組患者腎功能指標，使用全自動生化儀（日立7600）測定外周血清中肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、肌酐清除率（Ccr）和24 h尿蛋白定量（UAER）水平。②在治療前后，取兩組患者的晨起空腹靜脈血，處理后將血清放置于-80℃冰箱中待測。兩組患者血清中超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平采用免疫透射比濁法檢測;丙二醛（MDA）水平采用硫代巴比妥酸反應（TBA）法檢測;腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）和超氧化物歧化酶（SOD）水平采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）方法檢測。③記錄兩組患者治療后不良反應發生情況。

1.4 療效判定標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]制訂，顯效：Scr和UAER降低>50%;有效：Scr和UAER降低20%～50%或其中某個指標降低>50%;無效：Scr或UAER變化達不到有效標準?？傆行?顯效+有效。

1.5 統計學方法

利用SPSS 21.0統計學軟件對所得數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用獨立樣本t檢驗。計數資料以例數或百分比表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后腎功能指標比較

治療前兩組患者BUN、Scr、Ccr、24 h尿蛋白定量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;與治療前比較，兩組患者治療后BUN、Scr、UAER均降低，Ccr均升高，差異有統計學意義（P < 0.05）。聯合組BUN、Scr、UAER低于對照組，Ccr高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者臨床效果比較

聯合組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后血清中各氧化應激指標水平比較

兩組患者治療前血清MDA、GSH-Px和SOD水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后血清MDA水平均顯著降低，GSH-Px和SOD水平均顯著升高，差異有統計學意義（P < 0.05）。與對照組比較，聯合組MDA水平顯著降低，GSH-Px和SOD水平顯著升高，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清炎癥指標水平比較

兩組患者治療前血清IL-6、TNF-α和hs-CRP水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后血清中IL-6、TNF-α和hs-CRP水平均顯著降低，差異有統計學意義（P < 0.05）。與對照組比較，聯合組上述指標均顯著降低，差異有統計學意義（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者治療期及治療后均無明顯不良反應發生。

3 討論

糖尿病腎病的發病機制復雜，涉及一系列病理生理過程。已有研究證據顯示[6]，患者血糖水平的持續過高能夠導致體內產生較多的自由基，抗氧化酶活性降低，進而損傷腎小球。此外，體內血糖的升高使腎小管長期受到刺激，加重腎臟損傷程度，降低機體免疫力。目前糖尿病腎病的主要治療手段為MHD，研究顯示[7]，長期進行MHD治療的患者普遍存在營養不良狀態，伴隨著體內微炎癥狀態和明顯的氧化應激反應。上述不良反應的發生主要是由于透析膜的生物相容性較差，且無法徹底清除中、大分子物質和炎癥介質，易加重患者營養不良狀況。另一方面，患者自身機體代謝處于紊亂狀態，抗氧化物質在透析液中丟失，導致機體氧化應激反應加劇，在病理狀態下，氧化應激會導致細胞膜表面和血中的脂質過氧化，從而損傷核酸和蛋白質[8]，與微炎癥狀態活化的炎癥細胞因子相互作用，最終引起惡性循環。MDA是脂質過氧化的終產物，其體內含量增加反映脂質過氧化增強[9];SOD可催化超氧陰離子自由基的歧化反應，清除體內氧化反應產生的超氧陰離子自由基，從而發揮抗氧化作用[10];GSH-Px是一種過氧化物分解酶，能催化體內有毒的過氧化物轉化為無毒的羥基化合物，從而保護細胞膜的結構和功能[11]。當機體GSH-Px、SOD水平降低時表明機體的抗氧化能力降低[12]。IL-6和TNF-α是機體內主要的促炎性細胞因子，在機體處于炎癥狀態時，二者在體內的分泌增加，并能夠激活其他炎癥介質[13];當機體受到微生物入侵或組織損傷等炎癥性刺激時，hs-CRP由肝細胞合成并分泌，對炎性反應的敏感性較高，當hs-CRP水平持續升高時，提示機體已處于炎性狀態[14]。研究顯示[15]，長期透析的糖尿病腎病患者血清中3種炎癥指標和MDA水平均顯著升高，SOD和GSH-Px水平顯著降低，提示患者機體已處于微炎癥和氧化應激狀態。

近年來，HFHD技術越來越多地被研究者用于血液凈化，透析膜由高分子聚合物組成，具有較高的生物相容性，能夠較為高效地清除中、大分子物質，減少這些物質的毒素作用，從而有效改善患者的氧化應激和微炎癥狀態，降低患者的病死率[16-19]。海昆腎喜膠囊的主要成分為褐藻多糖硫酸酯，主要來自于海帶等天然食物[20]。研究顯示[21]，褐藻多糖硫酸酯對羥自由基和超氧陰離子具有明顯的清除能力，并且能夠治療草酸鹽所致的大鼠腎損傷，機制可能是抵抗過氧化損傷。此外，海昆腎喜膠囊對慢性腎衰竭大鼠的腎組織纖維化與炎癥狀態具有明顯的改善，進一步發揮促進腎功能恢復的作用[22]。目前已有臨床研究顯示[23-24]，海昆腎喜膠囊可用于多種腎臟疾病的治療，并能夠緩解患者的氧化應激和炎癥狀態，調節脂質代謝紊亂等，與HFHD聯合使用具有相輔相成的作用。

本研究結果顯示，HFHD單獨應用和與海昆腎喜膠囊聯合治療均能改善患者的腎功能，增加患者血清中的SOD和GSH-Px水平，降低血清IL-6、TNF-α、hs-CRP和MDA水平，并且聯合組的治療效果更佳。兩種治療方案均無明顯不良反應發生。本研究結果提示HFHD聯合海昆腎喜膠囊治療可以更為有效地緩解糖尿病腎病長期透析患者的氧化應激和微炎癥狀態，是提高患者生存質量的有效方案。

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（收稿日期：2019-09-17? 本文編輯：王曉曄）