急性重度有機磷中毒96例認知障礙影響因素臨床研究

錢貝麗，韓若東，顏秀俠

有機磷農藥使用較廣泛，其中毒在國內外均具有較高的發病率。當有機磷中毒病人合并慢性并發癥時，其死亡率為正常人群的2.4倍［1-2］。多項研究發現，處于急性重度有機磷中毒恢復期或有機磷農藥持續暴露的病人可出現認知功能障礙［3-4］，主要表現為信息處理紊亂、注意力及記憶力下降、問題解決能力下降、抑郁情緒發生等［5］，甚至老年癡呆［6-8］。由于有機磷中毒病人合并認知功能障礙可增加遠期（5年）死亡率［2］，所以，提高臨床醫護人員對認知障礙的認知具有重要意義。然而，急性重度有機磷中毒病人出現認知障礙的相關危險因素尚不明確，因此，本研究對該類病人的認知功能進行評估并對相關臨床指標進行研究，以探索可能導致認知障礙的危險因素。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準 納入標準：（1）經口途徑中毒，符合急性重度有機磷中毒的診斷標準；（2）神志清楚，視聽正常，能在醫務人員的指導下共同完成認知功能量表測評；（3）病人或其近親家屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。排除標準：（1）既往存在損害認知功能的疾病，如精神病史、卒中后認知功能損害［9］、中樞神經系統感染等；（2）治療期間存在心肺復蘇、腦器質性損傷、入院死亡、自動放棄治療的病人、治療1月隨訪發生譫妄的病人，妊娠、嬰幼兒、兒童病人；（3）存在明顯影響腦功能的疾病，如肝性腦病、肺性腦病、腎性腦病，高血壓腦病。（4）藥物或其他成癮性物質依賴影響認知功能的病人；（5）合并其他藥物或毒物中毒。

1.2 分組方法 根據納入標準和排除標準，2016年1月至2019年1月安徽醫科大學附屬亳州臨床學院（亳州市人民醫院）收治的96例經口急性重度有機磷中毒病人。進行門診或家中隨訪，隨訪時間為病人治療后1月［10］，由經過統一培訓的醫護人員使用蒙特利爾認知評估量表中文版（MOCA）對研究對象進行評分，總分30分，如果病人受教育時間小于6年，測評后的總分需加1分，總分≤26分為存在認知功能障礙［11-12］，根據病人是否存在認知功能障礙分組，無認知功能障礙組（79例），存在認知功能障礙病人為認知障礙組（17例）。

1.3 治療方法 所有病人入院后均開始以下治療，措施包括清污治療、膽堿酯酶（CHE）復能劑和膽堿能拮抗劑應用、機械通氣輔助治療、血液灌流（HP）治療、早期腸內營養支持、抗生素應用處理相關感染、深靜脈血栓預防等綜合治療［13］。

1.4 采集資料 采集病人的一般資料如年齡、性別、服用毒物種類、入院24 h內急性生理健康Ⅱ評分（APACHE-Ⅱ）、血清CHE恢復時間（CHE活性連續2 d大于生化參考值最低值）［14］、住院時間（T）、入院最初指尖血糖水平（Glu），最初動脈血氣PH值（PH）、初始動脈血乳酸水平（Lac），比較無認知障礙組和認知障礙組上述資料，研究重度有機磷中毒病人認知功能障礙的相關危險因素。

1.5 統計學方法 數據采用SPSS24.0軟件進行統計學處理分析，計量資料以±s表示，兩組計量資料間比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，多因素分析采用logistic回歸分析，計量資料以原始數據，分類變量予以賦值進行統計分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 重度有機磷農藥中毒病人認知障礙單因素相關分析 經過篩查有機磷中毒認知功能障礙的發病率為（17/96）17.7%。重度有機磷農藥中毒認知障礙單因素相關分析發現，存在認知障礙的病人年齡、入院24 h APACHE-Ⅱ評分、住院時間均高于無認知障礙的病人，其CHE恢復時間較無認知障礙的病人恢復慢。見表1。

表1 重度有機磷農藥中毒96例是否出現認知障礙單因素相關分析

2.2 重度有機磷農藥中毒認知障礙多因素logistic分析 重度有機磷農藥中毒認知障礙多因素logistic結果分析提示，CHE恢復時間是重度有機磷中毒認知功能障礙的獨立危險因素，且差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 重度有機磷農藥中毒96例是否出現認知障礙的多因素logistic分析

3 討論

急性有機磷農藥中毒主要的病理機制為CHE活性的抑制，導致乙酰膽堿在突觸內堆積，造成神經系統的紊亂，且藥物能進入人中樞神經系統，引起一系列的神經系統臨床癥狀，其具有高發性、高死亡率的特點［2］。國外有多項研究發現有機磷中毒可引起認知功能的下降，美國農業健康機構一項針對殺蟲劑施用者的大型研究調查發現長期有機磷毒藥暴露，可增加認知功能障礙的發生風險［7］。Paul等［6］針對老年墨西哥人群進行的調查研究亦發現，有機磷農藥暴露與認知障礙的發生相關。因此，及時發現或篩查急性重度有機磷中毒病人認知功能障礙的危險因素具有重要臨床價值。

王海梅等［4］研究發現，急性重度有機磷中毒病人治療1月后其認知功能評分明顯降低，治療3月后認知功能障礙較治療后1月明顯恢復。由于甲拌磷在體內代謝緩慢，能長時間、全面抑制膽堿酯酶［15］，導致甲拌磷劇毒農藥中毒的住院時間較長，住院時間為（19.50±6.39）d［13］，1月左右該類病人多處于恢復期或已出院，而我院收治的急性重度有機磷中毒病人多為甲拌磷中毒，因此，選擇治療1月的病人進行研究，可納入較多病例且減少失訪。此外，預實驗發現，治療后20 d隨訪時，少數病人死亡，部分病人仍處于昏迷狀態或氣管插管機械通氣狀態，導致失訪或病人無法完成認知功能量表的評估；治療2月及3月后的隨訪可見存在認知功能障礙的病人數明顯減少，不利于認知功能障礙影響因素的研究。因此本研究選擇急性重度有機磷中毒治療后1月進行研究，以對認知功能障礙的影響因素進行研究。

蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）是篩查輕度認知功能障礙信效度較高的評分系統，具有快速、準確、易操作的特點。輕度認知功能障礙是位于癡呆前的一個階段，是可干預治療的階段，因此，對此階段進行研究有重要的臨床意義。MoCA華語具有多種版本，考慮到本地區的老年病人受教育水平，本研究采用華語版本中的長沙版進行認知功能的預篩查。該版本具有較高的敏感度和特異度（分別為90%和100%），克朗巴赫α系數0.81，較其他版本的主要區別為針對受教育時間的不同進行了評分方式的修訂，由病人受教育時間小于12年時總評分加1分改為小于6年時總評分加1分，但仍以總分≤26分為存在認知功能障礙［11］。經過篩查，有機磷中毒病人認知功能障礙的發病率為（17/96）17.7%，而劉天丹等［16］發現南陽地區慢性有機磷中毒病人的認知功能障礙發生率為（11/118）9.37%，分析導致這種差異的主要原因可能為急、慢性有機磷中毒在發病機制層面存在差異，或者可能為統計樣本量的不同導致，后期可通過增加樣本量或進行多中心的研究以進一步明確。

有機磷中毒病人認知功能障礙的發病機制復雜，原因不明，其可能的原因是腦內乙酰膽堿遞質或受體的異常，且研究較多的為慢性有機磷中毒。慢性有機磷中毒后乙酰CHE抑制并導致乙酰膽堿累積，負反饋調節乙酰膽堿使其產生減少，同時受體敏感度下降甚至失活，進而使參與認知功能的乙酰膽堿類神經細胞損傷［16］，并導致病人認知功能障礙。然而，針對急性有機磷中毒的相關研究較少，可導致其認知功能障礙的危險因素未明，所以，本研究通過查閱文獻［17-18］，選取可能影響認知功能的多種臨床因素，并進一步探索其在認知功能障礙發生過程中的作用。

通過研究對比認知和無認知功能障礙重度有機磷中毒病人相關指標并進行單因素分析，發現年齡、入院24 h APACHE-Ⅱ評分、住院時間、CHE恢復時間均差異有統計學意義。隨后通過多因素logistic分析發現當上述4個因素均存在時，CHE恢復時間是重度有機磷中毒認知功能障礙的獨立危險因素，其相關危險度為無認知功能障礙病人的1.865倍，95%CI為1.190～2.923。研究還發現，認知功能障礙病人的CHE恢復時間為（9.17±1.07）d，長于無認知功能障礙病人（4.49±2.33）d（P＜0.05），與文獻報道的CHE恢復時間多在72 h或者96 h后一致［19］。

綜上所述，本研究發現急性重度有機磷中毒病人可發生認知功能障礙，且CHE的恢復時間對認知功能障礙的發生存在一定的影響，但由于本研究中樣本量較少，隨訪時間較短，因此，需要多中心、大樣本、前瞻性的臨床試驗進一步驗證，并對認知功能障礙的發病機制進行深入研究。