聯合治療方案對原發性失眠病人睡眠質量、抑郁情緒及睡眠結構指標的影響

謝宇寬，李楊，陳艷瓊，李雪英

原發性失眠是一類因多種原因引起入睡困難或無法入睡、睡眠質量下降的臨床常見疾病類型；流行病學報道顯示，原發性失眠病人人數約占正常人群20%～25%，已成為影響日常生活質量的重要原因［1-2］。目前對于原發性失眠臨床治療主要包括藥物和物理手段兩大類，其中藥物長期應用后易形成耐藥性或依賴性，停用后復發加重風險較高［3-4］。近年來以重復經顱磁刺激（rTMS）為代表物理治療手段越來越受到醫學界的關注；rTMS主要通過脈沖磁場所形成的電流對大腦皮質代謝狀態及腦血流量進行刺激，從而達到調節大腦功能和癥狀控制目的［5］；該手段多用于包括抑郁癥在內多種精神疾病臨床治療，但在原發性失眠領域應用相對較少，亦缺乏相關隨機對照研究證實［6-7］。本研究旨在探討聯合治療方案對原發性失眠病人睡眠質量、負面情緒及睡眠結構指標的影響，為臨床治療方案制定提供更多循證依據，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自貢市精神衛生中心2016年1月至2018年1月收治的原發性失眠病人共160例，納入標準為：①符合《中國成人失眠診斷與治療指南》（2012版）診斷標準［6-7］；②病程≥3個月；③年齡≥18歲，④病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》相關要求。排除標準為：①近4周應用鎮靜催眠類藥物；②漢密爾頓抑郁量表17項（HAMD-17）評分＞17分或漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分＞14分；③研究藥物過敏；④睡眠呼吸暫停綜合征；④重癥肌無力；⑤心腦肝腎功能障礙；⑥酗酒或藥物依賴；⑦臨床資料不全。

入選病人以隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組各80例；對照組病人中男性21例，女性59例，年齡為（48.75±6.16）歲，病程為（9.75±1.30）個月，體質量指數（BMI）為（21.45±2.30）kg/m2，催眠藥物使用評分為（2.30±0.87）分，根據失眠嚴重程度劃分，輕度52例，中度28例；觀察組病人中男性24例，女性56例，年齡為（48.30±6.07）歲，病程為（9.84±1.33）個月，BMI為（21.51±2.35）kg/m2，催眠藥物使用評分（2.24±0.84）分，根據失眠嚴重程度劃分，輕度55例，中度25例；兩組病人一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法 觀察組病人采用唑吡坦+低頻rTMS方案治療，包括：①唑吡坦前2天劑量為每天5 mg，第3天起加量至10 mg/d；②rTMS刺激部位、頻率及強度分別為右側前額葉背外側，1 Hz，90%運動閾值，每次刺激2 s，間隙1 s，每天刺激1 400次，每周5 d，休息2 d再行下一療程。對照組病人則采用唑吡坦+rTMS假性刺激方案治療，唑吡坦用法用量，rTMS刺激部位、頻率、強度及次數均于觀察組相同，但rTMS線圈垂直于顱骨。兩組療程均為4周，唑吡坦為江蘇豪森藥業股份有限公司生產，生產批號20150344，規格5 mg。

1.3 觀察指標［6］①睡眠質量評價采用匹茨堡睡眠質量指數量表（PSQI）評分；②睡眠抑郁情緒評價采用簡單自測抑郁量表（PHQ-9）評分；③多導睡眠監測，監測時保證房間安靜且室溫維持18～25℃［5］；③睡眠結構指標包括Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期及快速動眼；④不良反應類型包括頭暈、頭痛、乏力及刺激疼痛。

1.4 療效判定標準［6］①治愈，睡眠效率指數≥80%；②顯效，睡眠效率指數為70%～79%；③有效，睡眠效率指數為60%～69%；④無效，睡眠效率指數＜60%。睡眠效率指數計算公式為（實際入睡時間/記錄時間）×100%?？傆行剩剑郏ㄖ斡龜?顯效例數+有效例數）/總例數］×100.00%。

1.5 統計學方法 數據分析選擇SPSS22.0軟件。計數資料以例（率）描述，組間比較為χ2檢驗（常規資料）或秩和檢驗（療效等級資料）。計量資料以±s描述，兩組間比較為成組t檢驗。組內前后比較為配對t檢驗。多時點觀測資料則行重復測量方差分析。檢驗水準為α＝0.05。

2 結果

2.1 近期療效比較 隨訪過程中7例病人失訪，其中對照組4例，觀察組3例：觀察組病人近期治療總有效率為96.25%，明顯優于對照組的84.21%（P＜0.05），見表1。

表1 原發性失眠病人153例近期療效比較

2.2 PSQI評分和PHQ-9評分比較 整體比較（兩因素重復測量方差分析）知：各指標組間差異、時間差異及交互作用均有統計學意義（P＜0.05）。兩兩精細比較并結合主要數據分析：觀察組病人治療后各時點的PSQI評分和PHQ-9評分均顯著優于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組病人治療前后多導睡眠監測指標和睡眠結構指標水平比較 兩組治療前后的多導睡眠監測指標和睡眠結構指標水平均明顯變化（P＜0.05），且觀察組病人治療后多導睡眠監測指標和睡眠結構指標水平均顯著優于對照組（P＜0.05），見表3，4。

表2 原發性失眠病人153例治療前后PSQI評分和PHQ-9評分比較/（分，±s）

表2 原發性失眠病人153例治療前后PSQI評分和PHQ-9評分比較/（分，±s）

注：時間精細比較為差值t檢驗，與組內治療前比較，a P＜0.05。組間精細比較為LSD-t檢驗，與兩組同時點相比，b P＜0.05

PSQI評分PHQ-9評分時間 觀察組（n＝77）7.39±1.27 5.17±0.89ab 4.73±0.63ab 3.84±0.40ab對照組（n＝76）12.29±2.58 10.92±2.31a 8.49±1.92a 7.77±1.38a 0.828 6 23.855，0.000 437.530，0.000 21.587，0.000治療前治療后1周治療后4周治療后8周整體分析（HF系數）組間F，P值時間F，P值交互F，P值觀察組（n＝77）12.75±2.55 9.38±2.09ab 7.12±1.60ab 5.49±1.01ab對照組（n＝76）7.34±1.25 5.96±1.02a 5.48±0.89a 5.08±0.71a 0.774 0 40.426，0.000 429.524，0.000 19.967，0.000

表3 原發性失眠病人153例治療前后多導睡眠監測指標水平比較/±s

表3 原發性失眠病人153例治療前后多導睡眠監測指標水平比較/±s

組別對照組治療前治療后配對t，P值觀察組治療前治療后配對t，P值兩組比較（成組t，P值）治療前治療后例數76入眠時間/min 覺醒時間/min 總睡眠時間/min 睡眠效率/%49.86±12.94 35.02±8.99 11.634，0.000 162.44±20.48 119.67±14.30 28.035，0.000 262.29±35.60 338.25±42.84 12.901，0.000 65.95±6.44 72.47±8.30 3.137，0.002 77 49.95±12.87 28.42±5.77 9.484，0.000 161.75±20.30 83.88±10.14 33.042，0.000 261.78±34.76 390.87±50.06 11.676，0.000 65.81±6.40 85.16±10.23 10.417，0.000 0.135，0.893 8.419，0.000 0.043，0.966 5.411，0.000 0.209，0.835 17.876，0.000 0.090，0.928 6.981，0.000

表4 原發性失眠病人153例治療前后睡眠結構指標水平比較/（min，±s）

表4 原發性失眠病人153例治療前后睡眠結構指標水平比較/（min，±s）

組別對照組治療前治療后配對t，P值觀察組治療前治療后配對t，P值兩組比較（成組t，P值）治療前治療后倒數76Ⅰ期 Ⅱ期 Ⅲ期 快速動眼77 66.29±6.58 35.52±4.72 22.187，0.000 66.85±6.84 188.14±503.11 240.20±62.94 0.757，0.451 187.69±49.84 36.95±5.02 42.13±6.23 6.651，0.000 37.05±5.06 38.90±5.87 45.75±7.63 9.287，0.000 38.64±5.83 27.17±3.39 39.748，0.000 305.07±84.76 13.599，0.000 70.48±9.31 29.131，0.000 72.31±10.41 15.526，0.000 0.516，0.607 12.581，0.000 0.008，0.994 5.369，0.000 0.123，0.902 22.107，0.000 0.275，0.784 17.980，0.000

表5 兩組病人治療前后不良反應發生率比較/例

2.4 兩組病人不良反應發生率比較 兩組病人不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

3 討論

目前研究認為造成原發性失眠主要原因包括［8-9］：①特定體質如強迫、壓抑等；②學習性失眠，即壓力導致短暫性失眠后因擔憂無法入睡而導致自主神經興奮，進而引起持續失眠癥狀；③生活壓力。對于原發性失眠臨床尚無特效治療手段，多采用心理疏導、運動療法、藥物療法及物理療法等手段進行干預［10］。唑吡坦是一類咪唑吡啶類鎮靜催眠藥物，其主要通過對大腦GABA水平進行調節而達到誘導睡眠作用；已有研究顯示，唑吡坦用于失眠病人可有效縮短入睡需要時間，降低夜醒頻率，增加總睡眠持續時間，從而達到改善睡眠質量的目的；同時唑吡坦還能夠顯著延長Ⅱ期睡眠和深睡眠時間，且對快動眼睡眠時間影響較?。?1-12］。但大量臨床報道顯示［13］，單純藥物治療存在療效持續下降、復發反跳及易形成依賴性等問題，難以滿足臨床需要。

本研究結果中，觀察組病人近期療效、治療后PSQI評分、PHQ-9評分、多導睡眠監測指標及睡眠結構指標水平均顯著優于對照組（P＜0.05），證實低頻rTMS輔助用于原發性失眠治療有助于提高睡眠質量、緩解抑郁情緒及改善睡眠結構；盡管rTMS假性刺激存在安慰劑效應，觀察組總體療效仍優于對照組。rTMS近年來被廣泛用于精神系統疾病臨床治療，磁場形成感應電流，改變皮質神經細胞動作電位，進而影響顱內代謝和電生理活動［14］。已有研究顯示［15］，低頻rTMS可有效拮抗大腦皮質興奮性，刺激5-HT和GABA釋放；而5-HT已被證實是誘導睡眠形成關鍵神經遞質，故理論上該方法可用于失眠癥狀改善。

Ⅲ期睡眠屬于深度睡眠，其時間延長可有效促進體力精力恢復，而快速眼動期睡眠則能夠增強記憶力；相關臨床報道證實，鎮靜催眠類藥物對于睡眠時間延長主要在Ⅱ期睡眠方面，Ⅲ期和快速眼動睡眠效果較差，故病人主觀感覺睡眠改善效果欠佳，甚至還可出現記憶力下降現象［16］。本次研究進一步證實低頻rTMS在改善睡眠質量方面存在優勢；采用低頻rTMS對右側前額葉背外側進行刺激首先可誘導該區域神經元超極化，拮抗大腦皮質過度興奮；其次能夠通過刺激松果體褪黑色素合成分泌，上調神經元5-HT、NE及GABA水平，促進機體正常睡眠-覺醒周期恢復［17］；5-HT在人體內廣泛參與到睡眠-覺醒周期、情感障礙等生理活動中；而GABA屬于生理性抑制神經遞質之一，其水平下降能夠誘發失眠和情感障礙出現［18］。此外低頻rTMS還具有減輕海馬區域神經功能損傷，加快神經再生及修復進程、改善慢性失眠狀態等多種作用［19］。

本研究結果中，兩組病人不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），證實原發性失眠病人在藥物應用基礎上加用rTMS安全性良好，并未增加不良反應發生風險。以往學者認為rTMS存在誘導癲癇發作風險，但這一問題與刺激頻率、強度有關，且總體發生率低于0.01%［15］；本次研究觀察組中2例病人出現刺激疼痛，筆者認為屬于緊張性頭痛，且停止治療后自行消失。

綜上所述，聯合治療方案用于原發性失眠病人治療可有效提高睡眠質量，減輕抑郁情緒，改善睡眠結構，且安全性值得認可。