對比劑腦病合并藥物誘導的極重度血小板減少癥1 例

張然 黃超聯 劉祖發 孫華 王麗婷 裴樹亮 王李金寶 師文彥 于潔 陳曉杰

1 臨床資料

患者 男，46歲。2014年12月17日因“胸痛伴有后背痛、出汗2.5 h”就診于中國中醫科學院望京醫院。既往吸煙20余年，平均每日吸煙約30支。實驗室檢查肌鈣蛋白升高，心電圖未見ST段抬高（圖1）。內科查體未見明顯陽性體征。入院診斷“急性非ST段抬高型心肌梗死”。給予負荷劑量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg后，行冠狀動脈造影示：第一鈍緣支散在斑塊形成，近端完全閉塞病變，可見大量血栓影（圖2）， 心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級0級；左前降支（left anterior descending，LAD）中段局限性狹窄約90%，TIMI血流分級Ⅲ級（Medina 1.0.1）。予經皮冠狀動脈球囊擴張術+支架置入術，在第一鈍緣支近段置入1枚支架（XIENCEV 2.5 mm×18 mm），支架內殘余狹窄0，TIMI血流分級Ⅲ級。術中予肝素7000 U，替羅非班5 mg，術后予替羅非班1.5 μg/（kg · min）靜脈泵入，維持至12月19日；達肝素鈉注射液5000 U，每12 h皮下注射，維持至21日。18日起予口服阿司匹林100 mg、每日1次，氯吡格雷75 mg、每日1次，阿托伐他汀20 mg、每晚1次，酒石酸美托洛爾片12.5 mg、每日2次，泮托拉唑鈉腸溶膠囊40 mg、每日1次。12月25日行第2次手術，予經皮冠狀動脈球囊擴張術+支架置入術，在LAD中段至第二對角支（diagonal branch，D2）段，LAD中遠段各置入1枚支架（樂普 2.75 mm×15 mm，3.0 mm×29 mm），支架內殘余狹窄0，TIMI血流分級Ⅲ級。術中予肝素7000 U，替羅非班5 mg。手術開始后約1 h患者突發意識喪失，呼之不應，陽性體征見四肢肌張力增高，淺反射消失，深反射存在。血壓、心率、呼吸均正常。復查冠狀動脈造影，支架內殘余狹窄0，TIMI血流分級Ⅲ級。術后查頭顱CT未見顱內出血。癥狀持續約30 min后自行緩解。術后予替羅非班1.5 μg/（kg · min）靜脈泵入，達肝素鈉注射液5000 U，每12 h皮下注射。12月26日查體皮膚可見散在出血點，血常規結果回報血小板計數為0.00（圖3），凝血功能正常，便常規潛血陽性。停用達肝素鈉注射液、替羅非班注射液、阿司匹林及氯吡格雷，予氫化可的松注射液200 mg靜脈滴注、每日1次，泮托拉唑鈉注射液80 mg、每日1次，靜脈滴注。經治療，血小板計數逐漸恢復正常（圖3），便潛血轉為陰性。復查頭顱CT未見明顯異常（圖4）。12月30日恢復雙聯抗血小板治療，患者生命體征平穩。12月31日安全出院。出院后患者于門診規律隨訪1年（2周1次），血小板計數未再下降。

2 討論

2. 1 意識障礙的分析

對比劑腦?。╟ontrast induced encephalopathy，CIE）是在血管內使用對比劑后出現，多為短暫性，部分患者癥狀較重，甚至死亡［1］。經常發生于注射對比劑后 2～12 h，一般在24～72 h內癥狀消失［2］。本患者術中使用的對比劑為碘海醇，具有相對親水性高、化學毒性低、安全性較好等優點，但也有不良反應，如蛛網膜下腔出血、失語［3］等，臨床表現絕大部分呈一過性病程。CIE是一個排除性診斷，需要排除其他病因所致神經系統癥狀，才能確診，癥狀輕的CIE影像學無特異性改變?；颊咝g中突發昏迷，呼之不應，無明確的神經系統定位體征，術后復查頭顱 CT未見明顯改變，急性腦血管病的可能性不大。本例患者在發病過程中可見四肢肌張力增高。此癥狀既可見于非典型癲癇發作，也可見于CIE［4］。但患者無癲癇病史，出院后隨訪，沒有類似癥狀發作，癲癇發作的可能性也不大。所以，昏迷的主要病因考慮為CIE。CIE是一個可逆性疾病，經水化及對癥治療，預后好，神經功能缺損癥狀及體征可快速恢復。本例患者意識障礙迅速恢復，無后遺癥，預后良好。

2. 2 極重度血小板減少癥的分析

患者既往無血小板減少病史，排除原發性血小板減少癥可能，考慮為藥物引起的繼發性血小板減少癥?；颊咝g中、術后使用的抗血小板藥物包括阿司匹林、氯吡格雷和替羅非班，抗凝藥物包括肝素、達肝素鈉注射液。隨訪1年，患者一直規律服用阿司匹林和氯吡格雷，血小板計數未見下降，因此阿司匹林和氯吡格雷引起的血小板減少可能性不大。所以，血小板減少的原因主要考慮肝素誘導的血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥所致的血小板減少癥（GⅡb/Ⅲa induced thrombocytopenia，GIT）。

圖 1 患者入院心電圖

圖 2 冠狀動脈造影結果

圖 3 血小板計數變化趨勢圖

圖 4 頭顱CT

HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型［5］。Ⅰ型HIT多在肝素應用后1～2 d 內發生，血小板計數8×109/L～15×109/L為一過性，無血栓形成，繼續使用肝素可自行緩解，肝素誘導的血小板激活試驗（heparin-induced platelet aggregation，HIPA） 以及抗血小板因子-4（platelet factor 4，PF4）抗體都是陰性的［6］。Ⅱ型HIT發病機制為肝素/PF4 復合體作為抗原物質，產生免疫球蛋白G抗體，該抗體識別肝素/PF4復合體，并與其相互作用，導致凝血酶、組織因子、前凝血微粒、PF4產生增加和激活，從而引起大量血小板激活聚集，數量下降［7］。表現為血栓形成，包括動脈和靜脈血栓形成，血栓栓塞事件的發生率為50%～89%［8］?？筆F4 或HIPA 顯示陽性。 本院不能檢測抗PF4 抗體或HIPA，無法依靠實驗室檢驗結果排除HIT，但本例患者血小板計數重度下降（0.00），查體皮膚散在出血點，大便潛血陽性，頸動脈、四肢動靜脈超聲均未見血栓形成，HIT的可能性較小。

替羅非班所致的極重度血小板減少癥是指在替羅非班應用24 h內血小板計數＜20×109/L，十分罕見［9］。臨床癥狀常常以出血為首發表現，如牙齦出血、皮膚黏膜出血、穿刺部位出血，甚至嚴重的腦出血［10］?；颊叩?次手術后24 h內復查血常規，血小板計數下降至0.00，皮膚可見散在出血點，凝血功能正常，便常規潛血陽性，予氫化可的松注射液靜脈滴注，泮托拉唑鈉注射液靜脈滴注，經治療5 d后患者血小板計數恢復正常，便潛血陰性。結合血小板重度下降、皮膚可見散在出血點、便潛血陽性、糖皮質激素治療反映良好、血小板計數減少持續時間，考慮本例患者血小板計數下降是由替羅非班誘導的可能性大。對于血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥所致血小板減少癥，首先應該停止應用相應藥物，并酌情應用糖皮質激素及靜脈輸注丙種球蛋白［11］。

筆者查閱國內外文獻，未發現CIE和替羅非班誘導的血小板減少癥發生在同一患者的病例報告，兩者之間是否存在內在聯系，仍期待更多的臨床報告進一步分析。