肝多發上皮樣血管內皮瘤1例并文獻復習

程蒙蒙，榮 輝，佘明金*

（武警安徽省總隊醫院腫瘤科，安徽 合肥 230041）

肝臟上皮樣血管內皮瘤（hepatic epithelioid hemangioendothehoma，HEHE）是罕見的肝臟血管源性腫瘤，由于其臨床表現無特異性及醫療工作者對影像學表現認識尚不充分，組織學上易與其他腫瘤混淆，臨床誤診率極高。本文報道1例反復影像學檢查未能確診，經穿刺活檢及手術診斷HEHE，并結合相關文獻，分析總結該病的臨床表現、病理、影像學表現及目前的治療，以提高對本病的認識。

1 病例介紹

患者男性，37歲，系“發現肝占位伴右上腹隱痛6年余”于2018年6月16日入院。查體：右上腹部壓痛（+），余（-）。期間肝功能示谷草轉氨酶反復輕度升高，保肝后降至正常。既往體健，無家族史。2011年9月腹部B超：肝囊腫。2014年6月B超：考慮血管瘤。2016.5 B超：肝囊腫，肝右葉偏低回聲團。2016年6月2日上腹部CT：肝內多發強化密度影，考慮不典型血管瘤（圖1）。2016年6月7日上腹部MRI：肝臟多發異常信號，多發血管瘤可能（圖2）。2016年6月27日南京鼓樓醫院肝臟腫瘤多學科團隊會診意見：考慮肝多發腫瘤（惡性轉移性腫瘤可能性大）。CEA、AFP、CA199、CA125正常。2016年6月29日胃鏡、腸鏡：胃炎、直腸炎。2016年7月1日PET/CT：肝內多發低密度病變，肝左葉病灶FDG代謝增高，考慮惡性病變可能（圖3）。2016年7月27日肝占位穿刺活檢，免疫組化標記：CK+，Vim+，CD31+（血管），CD34+（血管），Ki67+3%，傾向上皮樣血管內皮細胞瘤。2016年7月29日行“肝腫瘤切除術”，術中肝表面可觸及多個大小不等的腫瘤，較大腫瘤位于左肝外葉、左肝內葉，質硬，符合上皮樣血管內皮瘤（左肝內葉：2×2×1.5 cm；左肝外葉：2.8×2.5×1.3 cm）。2016年8月5日術后病理：病灶變性纖維組織內見短索狀、小巢狀瘤細胞，部分瘤細胞可見管腔或空泡形成，內含單個紅細胞，周圍肝細胞結節狀增生，免疫組化（2016-3221）：

CD34+，CD31+，CK+，Vim+，AFP-，GPC-3-，Herpar-1-，Ki-67+10%（圖4）。該患者確診HEHE，予“沙利度胺100mg QD”治療，定期隨訪，目前病情穩定。

（圖12016年6月2日上腹部CT平掃+增強）

（圖22016年6月7日上腹部MR平掃+增強）

（圖32016年7月1日PET/CT）

（圖4 2016.8.5術后病理）

2 討 論

HEHE發病率低于0.1/10萬[1]，女性易發病，30～40歲多見。根本病因尚不明確，可能與口服避孕藥、氯乙烯、石棉、二氧化釷、造影劑、肝損傷、病毒性肝炎、原發性膽汁性肝硬化及飲酒有關，該病不受慢性肝病影響。

臨床表現 無特異性，常見右上腹痛、肝腫大、體重減輕，可見體弱、厭食、上腹部腫塊、腹水、惡心嘔吐、黃疸、疲勞等。常為多中心病灶，具有侵襲性，部分患者存在肝外受累，最常侵犯肺、淋巴結、腹膜、骨、脾、橫膈。

實驗室檢查：常出現肝功能異常，如堿性磷酸酶、谷草轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶和膽紅素指標升高等，腫瘤指標多正常，血小板分布寬度明顯降低可能有助于診斷[2]。

影像學表現：目前分為三種類型：結節型、多灶型與彌漫型。多數醫師對HEHE認識不足，易誤診。B超常規超聲最常見為單發或多發邊界清楚或模糊的低回聲病變，少數為高回聲，形態較規則，可見包膜回縮和鈣化[3]，造影常表現為動脈期不同程度增強，門脈期及延遲期呈低回聲改變，部分病灶內緣呈短毛刺樣增強及“血管征”[4]。CT“靶征”是其特征性表現[5]，增強后病灶周邊環狀強化，門脈期及延遲期呈向心性強化，中心始終呈低密度，形似靶狀而得名?！鞍舭籼钦鳌笔橇硪惶卣餍员憩F[6]，起于肝靜脈或門靜脈，止于病灶，邊緣強化而中心不強化的病灶中實體代表“糖果”，肝靜脈或門靜脈行向病灶逐漸變細并終止于病灶邊緣代表 “棒子”，可能為HEHE在門靜脈和肝靜脈分支內浸潤，靜脈平穩終止在邊緣或病灶邊緣內[6]。肝包膜下病灶牽拉肝包膜形成“包膜回縮征"，可能是由腫瘤中心供血不足出現缺血壞死致腫瘤牽拉周圍組織[7]，部分出現腫瘤內鈣化。MRI T1WI圖像常為低信號，中心為更低信號，部分可見中心低信號的同心環狀表現，周圍高信號，邊緣低信號，即“黑靶征”。T2WI圖像通常為高信號，部分為雙層或三層靶征，中心高信號，周圍低信號，邊緣高信號，即“白靶征”。增強后多表現為外周強化，并呈向心性填充[8]，也可出現“黑靶征” 或“白靶征”。DWI常顯示病灶周圍彌散限制邊緣和中心的可變信號[9]。多數腫瘤中心信號從增強開始顯示并緩慢增強，可能是HEHE的新診斷標志[10]。PET/CT FDG-PET/CT可用于HEHE診斷和分期、監測復發及轉移[11]。惡性HEHE的FDG常較溫和，約67%病灶FDG攝取增高，SUV（max）3.6±1.1[12]。能夠評估血管生成的新型放射性示蹤劑能及時準確評估病情[13]。

組織病理學及免疫組化：HEHE確診有賴于組織病理學通過免疫組化證實內皮分化。HEHE具有獨特的組織學特征，腫瘤細胞嵌入豐富的細胞外基質中，單個腫瘤細胞可出現上皮樣或樹突狀細胞，且通常在單個細胞內顯示小的內腔，呈印戒環外觀。腫瘤邊緣通常呈沖擊性生長模式，腫瘤細胞常沿中央和門靜脈生長。上皮樣和樹突狀細胞的鑒定內皮細胞標記物（FVIIIRag、CD34和CD31），粘蛋白，膽汁，CEA或AFP的陰性染色和特征性超微結構特征較敏感，CAMTA1高度敏感[14]，竇內擴散可能是一診斷特征[15]。

鑒別診斷：多數患者易誤診，最常誤診為膽管癌、膿腫、肝細胞癌、血管肉瘤和轉移癌等，影像學關鍵的鑒別特征是結節的周圍位置、包膜回縮以及多發性病灶合并的趨勢[6]，病理學上鑒別的重要特征包括浸潤性生長模式、特征性的血管浸潤以及上皮分化標志物的延遲染色。

治療：由于該病的異質性及罕見性，HEHE的治療時機及方案的選擇目前無定論。手術切除或原位肝移植是主要治療方法，由于腫瘤多中心性或解剖特征的復雜性，腫瘤切除多數情況下是不可能的。通常肝移植是最常見的治療方式，但復發風險較高，不適合肝移植的患者可行TACE治療。放療[16]、化療[17]重要性難以評估。靶向藥物[17]如沙利度胺、來那度胺、貝伐珠單抗、索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼、mTOR抑制劑西羅莫司等報道有效，但仍需更大規模的研究來證明靶向藥物的有效性。經手術、靶向、化療后進展的患者，Ipilimumab+nivolumab治療5個月達到部分緩解，8個月后持續緩解且無臨床癥狀[13]，免疫調節劑沙利度胺、來那度胺及干擾素α-2b也見成功報道[17]。目前免疫治療報道很少，需臨床進一步驗證。盡管多種治療手段在一定程度上有效，但無可靠證據表明綜合治療對生存或無復發有積極作用[18]。另外，HEHE多呈惰性病程，提示確診后即刻治療可能并非最佳策略。

臨床預后：HEHE罕見，臨床表現及病程高度可變，形態學分級及臨床分期與預后的相關性未知。多為惰性病程，部分患者可以長期帶瘤生存甚至病變自發消退，但仍具侵襲性。

該患者自2011年反復出現右上腹痛，臨床癥狀無特異性，肝功能反復輕度異常，腫瘤指標正常，影像學資料無明確定論，CT平掃呈低密度，MRI T1WI呈低信號，T2WI呈“白靶征”，增強后均出現向心性強化及“棒棒糖征”，PET/CT FDG代謝輕度增高，SUV（max）為5.4，MDT意見為惡性腫瘤，自發病5年后經病理才證實為HEHE，術后給予免疫調節治療，目前無復發或轉移，該患者遵循惰性臨床過程。

3 小 結

HEHE是一種罕見的血管源性腫瘤，具有高度異質性。單一手段易誤診，確診需組織病理學結合免疫組化。治療手段多樣，但缺乏大規模的臨床數據，無法系統評估治療方案的有效性，亦無法準確篩選觀察等待可臨床獲益的人群。作為臨床醫生，應綜合評估患者疾病行為，制定合理的治療方案，使患者臨床獲益最大化。