肺泡灌洗治療支氣管擴張合并感染臨床療效和安全性的系統評價

姬新珂，馮莉莉，申艷光，劉凱，李成

(北京中醫藥大學第三附屬醫院放射科，北京 100029)

支氣管擴張是呼吸內科的常見疾病，具有極強的破壞力，可引起不可逆轉的支氣管管腔擴張、變形，當前高分辨CT以其高敏感性和特異性成為診斷支氣管癥的金標準[1]。支氣管擴張的臨床表現包括慢性咳嗽、痰產生和頻繁的感染性加重[2]。近年來隨著支氣管擴張的發病率和死亡率不斷增加，給患者的生活及工作帶來嚴重影響，由于其反復發作的特性也給患者帶來巨大的經濟負擔。目前支氣管擴張尚無治愈方法，臨床多以內科常規治療為主，包括吸氧、祛痰、解痙、抗感染、補液、糾正水電解質酸堿平衡紊亂等，但對癥治療往往在恢復肺功能方面作用有限[3]。支氣管纖維鏡管腔柔軟性較好，視野清晰，能直達病所，直觀地判斷病情，可直接清除支氣管內痰液，迅速改善患者的臨床癥狀，提高臨床療效[4]。但關于支氣管肺泡灌洗治療支氣管擴張的療效及安全性缺乏系統評價。本研究旨在系統評價肺泡灌洗治療支氣管擴張合并感染的臨床療效和安全性，為臨床提供循證醫學依據，更好地指導臨床規范化治療。

1 資料與方法

1.1文獻檢索 計算機檢索及手工二次檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、CNKI、萬方資源數據庫、維普各數據庫建庫至2019年7月3日關于肺泡灌洗治療支氣管擴張的臨床研究，中文以“肺泡灌洗”“支氣管擴張”“纖支鏡”“支擴”作為檢索關鍵詞，英文以“bronchoalveolar lavage”“BAL”“alveolar lavage”′“bronchiectasis”及“BE”作為檢索關鍵詞。

1.2文獻篩選

1.2.1納入標準 ①采用隨機對照試驗或半隨機對照試驗臨床研究；②符合支氣管擴張的診斷標準[5]；③對照組行內科常規治療，觀察組采用的干預措施為支氣管肺泡灌洗治療或在對照組治療的基礎上加支氣管肺泡灌洗；④所有納入研究治療時間為2周，肺泡灌洗液為0.9%氯化鈉溶液，灌洗結束后加抗生素局部注射治療；⑤將臨床有效(包括治愈、好轉、有效)和無效的病例數、癥狀緩解時間、實驗室檢查作為療效評判指標。

1.2.2排除標準 ①不符合支氣管擴張的診斷標準或一個研究中包含多種疾病的觀察；②灌洗液非0.9%氯化鈉溶液及未采用抗生素局部注射治療的研究；③治療療程不足或超過2周(包括療程不詳)的研究；④研究僅采用治療前后的對照或設置多個對照組；⑤動物實驗；⑥觀察組和對照組均采用支氣管肺泡灌洗的治療方法；⑦關于支氣管肺泡灌洗術后護理的討論；⑧文獻數據前后矛盾；⑨重復發表的文獻、綜述、個案分析、會議記錄及專家經驗類文獻。

1.3文獻數據提取及質量評價 前期由兩位研究者獨立進行文獻閱讀，嚴格按照制訂的納入和排除標準篩選文獻，分別記錄排除文獻的原因及數量。對同一文獻納入與否出現分歧時，先由兩人相互討論，陳述各自理由，并由第三位研究者指導是否納入研究。確定納入文獻后進行數據提取，包括文獻作者、樣本量、干預措施、結局指標。文獻質量評價內容包括隨機方法、分配隱藏、對研究者和受試者以及研究結局施盲、數據的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚。

1.4統計學方法 采用Cochrane系統評價軟件RevMan 5.3進行Meta分析，首先進行異質性檢驗，采用χ2檢驗分析各研究間是否存在異質性，P≥0.1且I2<50%，提示各研究間存在統計學同質性，采用固定效應模型；P<0.1且I2≥50%，提示各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型。二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)為效應量進行合并統計量，計算95%置信區間(confidence interval，CI)進行Meta分析；以OR為縱坐標繪制漏斗圖，判斷各研究間是否存在發表偏倚。計量資料采用均數差(mean different，MD)為效應量，計算95%CI評價不同干預措施對不同結局指標的影響是否存在統計學差異。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1文獻篩選結果 計算機共檢索文獻934篇，重復文獻456篇，通過閱讀題目和摘要排除綜述、會議記錄、其他疾病、動物實驗及個案報道290篇，閱讀全文剔除療程不明、治療方法不符合納入標準、數據前后不符、結局指標不明確的文獻169篇，最終納入文獻19篇，樣本共計1 419例。文獻篩選流程圖見圖1。

2.2納入文獻基本特征 納入19篇研究，共計納入患者1 419例，其中觀察組717例，對照組702例。對照組采用內科常規治療方法，觀察組在對照組基礎上加用肺泡灌洗治療。納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

結局指標：①臨床有效率(治愈+好轉)；②腫瘤壞死因子-α；③高敏C反應蛋白；④動脈血氧飽和度；⑤動脈血氧分壓；⑥動脈血二氧化碳分壓；⑦氧合指數；⑧退熱時間；⑨咳嗽咳痰消失時間；⑩濕啰音消失時間；住院時間

2.3納入文獻質量評價 納入19篇研究的評價結果如下。①隨機方法：3篇[13，23-24]文獻采用隨機數字表法，評價為low risk；2篇[15，17]文獻按照治療方法分組，未采用隨機法，評價為high risk；其余14篇[6-12，14，16，18-22]文獻均僅提及采用隨機方法分組，但具體分組方法不清楚，評價為unclear。②分配隱藏：19篇[6-24]文獻均為提及，故全部評價為unclear。③對研究者和受試者以及研究結局施盲：5篇[13，21-24]文獻提及對接受支氣管肺泡灌洗患者簽署知情同意書，即未對受試者施盲，評價為high risk；其余14篇[6-12，14-20]文獻均未提及對研究者及受試者是否施盲，評價為unclear。④數據的完整性：19篇[6-24]文獻均無患者脫落，故全部評價為low risk。⑤選擇性報告研究結果:7篇[6，9，12，14，17-19]文獻僅報告了臨床有效率，故評價為high risk；12篇[7-8，10-11，13，15-16，，20-24]文獻不僅報告了臨床有效率，還報告了其他實驗室指標，故評價為low risk。⑥其他偏倚:10篇[8-11，13，20-24]文獻中因局部注射藥物包括包含鹽酸氨溴索或僅提及使用敏感抗生素而未明確使用名稱及劑量，故評價為high risk；其余 9篇[6-7，12，14-19]文獻均評價為low risk。見圖2。

2.4Meta分析結果

2.4.1臨床總有效率 17項[6-19，21-23]研究對臨床總有效率做出了評價，各研究間無異質性(P=0.82，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組臨床總有效率高于對照組(OR=7.57，95%CI4.73～12.12，P<0.000 01)。見圖3。以OR值為縱坐標繪制漏斗圖，文獻散點分布不對稱，提示存在發表偏倚的可能性較大，見圖4。具體偏倚原因見圖2。若以RR為效應量合并統計指標時，則納入文獻存在明顯異質性，以隨機效應模型合并統計量后觀察組的總有效率高于對照組(RR=1.21，95%CI1.12～1.32，P<0.000 01)，見圖5。逐篇剔除納入文獻后異質性及統計結果無本質變化。

圖2 偏倚風險圖

圖3 觀察組和對照組總有效率森林圖

圖4 總有效率發表偏倚漏斗圖

2.4.2對腫瘤壞死因子-α、高敏C反應蛋白的影響 3項[13，21，24]研究分析了腫瘤壞死因子-α和高敏C反應蛋白的水平。針對腫瘤壞死因子-α，納入的研究間存在明顯的異質性(P<0.000 01，I2=97%)，故采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組在降低腫瘤壞死因子-α水平方面優于對照組(MD=8.80，95%CI4.33～13.26，P=0.000 1)，見圖6。關于高敏C反應蛋白的研究，納入的研究間存在較大的異質性(P<0.000 01，I2=98%)，采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示觀察組在降低高敏C反應蛋白水平方面優于對照組(MD=19.31，95%CI6.62～32.00，P=0.003)，見圖7。

2.4.3動脈血氧飽和度 5項[7-8，10，21，23]研究分析了不同干預方式對動脈血氧飽和度的影響，各研究間存在較大異質性(P=0.004，I2=74%)，故采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組在提高動脈血氧飽和度方面優于對照組(MD=-6.25，95%CI-7.71～-4.80，P<0.000 01)。見圖8。

2.4.4動脈血氧分壓 8項[7-8，10-11，13，16，21，23 ]研究分析了不同干預措施對動脈血氧分壓的影響，各研究間無異質性(P=0.61，I2=0%)，故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組在升高動脈血氧分壓方面優于對照組(MD=-5.51，95%CI-6.29～-4.72，P<0.000 01)。見圖9。

2.4.5退熱時間 7項[7，10，20-24]研究分析不同干預措施下患者的退熱時間，各項研究間存在較大的異質性(P<0.000 01，I2=87%)，故采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組在縮短退熱時間方面優于對照組(MD=2.59，95%CI1.84～3.34，P<0.000 01)。見圖10。

2.4.6咳嗽咳痰消失時間 7項[7，10，20-24]研究包括咳嗽咳痰消失時間，各項研究間無異質性(P=0.88，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組在縮短咳嗽咳痰時間方面優于對照組(MD=3.32，95%CI3.05～3.60，P<0.000 01)。見圖11。

圖5 以相對危險度為效應量的總有效率森林圖

圖6 觀察組和對照組腫瘤壞死因子-α森林圖

圖7 觀察組和對照組高敏C反應蛋白森林圖

圖8 觀察組和對照組動脈血氧飽和度森林圖

圖9 觀察組和對照組動脈血氧分壓森林圖

圖10 觀察組和對照組退熱時間森林圖

圖11 觀察組和對照組咳嗽咳痰消失時間森林圖

2.4.7住院時間 4項[8，10，20-21]研究對患者的住院時間進行了記錄，納入研究間異質性較小(P=0.36，I2=8%)，故采用固定效應模型合并效應量，結果顯示，觀察組在縮短患者住院時間方面優于對照組(MD=4.14，95%CI3.16～5.13，P<0.000 01)。見圖12。

2.5安全性評價 9項[6，9，12，16，18-19，21-23]研究進行了不良后果的報告，其余報告均未提及相關信息。謝晴晴[19]的研究中對照組出現3例氣胸、2例肺內出血、4例竇性心動過速；鄭洪飛[22]的研究中對照組出現2例肺內出血、2例頭痛、2例氣胸、1例竇性心動過速。陳勇等[23]的研究中對照組出現1例肺內出血、6例氣胸、5例竇性心動過速。其余研究的對照組均未出現并發癥，觀察組出現的并發癥多為肺泡灌洗術中出現心律失常、氣胸、肺內出血等，停止操作后立即給予對癥處理即緩解。所有研究均未出現嚴重并發癥。各項研究間存在明顯異質性(P<0.000 01，I2=81%)，故采用隨機效應模型合并效應量，結果顯示，兩組在不良反應發生率方面比較差異無統計學意義(OR=0.35，95%CI0.06～2.00，P=0.24)。見圖13。

圖12 觀察組和對照組住院時間森林圖

圖13 觀察組和對照組發生不良反應森林圖

3 討 論

支氣管擴張的病理表現為支氣管壁持久性擴張，這一特性也提示支氣管擴張這一疾病難以治愈。因其擴張的支氣管壁持續存在，增加了肺部感染發生率，感染又會進一步加重支氣管的擴張，如此惡性循環反復遷延發作，肺功能呈進行性衰退狀態[25]。臨床患者可見嚴重的呼吸困難，不能耐受運動，患者的日常生活質量受到極大影響。當前臨床主要治療目標是改善患者的肺功能、緩解患者癥狀，提高患者的生存質量，也要求醫務工作者積極探尋更加高效、便捷、價廉的治療方式。支氣管擴張治療的關鍵在于控制肺部感染，支氣管肺泡灌洗技術自報道以來為支氣管擴張的治療提供了一種新的治療方式。支氣管肺泡灌洗可在直視條件下對氣道內的分泌物進行有效清理[26]，使支氣管病灶深處的分泌物能夠清除得更加徹底，灌洗后局部注入敏感抗生素，有效提高局部抗菌藥濃度，達到直接殺菌的療效，及時控制局部炎癥反應，也有效避免了全身用藥帶來的不良反應，尤其對因病灶內痰液梗阻造成的氣流受限具有直接迅速的效果[27]。肺泡灌洗能夠刺激病灶及附近黏膜，患者會產生刺激性咳嗽咳痰，能夠幫助患者更好地咳出肺深部的痰[28]。本研究證實支氣管肺泡灌洗治療支氣管擴張總有效率明顯高于常規治療，并且在降低腫瘤壞死因子-α、高敏C反應蛋白水平，提高動脈血氧飽和度、動脈血氧分壓，改善肺功能方面具有明顯優勢，在縮短退熱時間、咳嗽咳痰時間、住院時間方面也明顯優于常規治療。

本研究也存在一定的局限性，檢索過程中僅檢索中英文文獻，并且沒有相關英文文獻檢出，納入的文獻數量較少，文獻質量不高，部分文獻結局指標過少，不同操作者由于自身操作規范和技術的差異也導致各研究間臨床療效產生一定的差異，統計量合并過程中存在較大的異質性。部分納入文獻沒有報告患者的納入和排除標準，僅簡單的描述為“符合支氣管擴張合并感染的診斷”。關于安全性評價的研究過少，故無法對支氣管肺泡灌洗的安全性給出相應評價，期待未來更多高質量隨機臨床對照試驗研究，增強其科學性，提高可信度。

綜上所述，肺泡灌洗在支氣管擴張合并感染治療中具有一定的優勢，但肺泡灌洗液的選擇、肺泡灌洗的療程、頻率及安全性等問題有待進一步研究，期待未來更多的研究完善對支氣管肺泡灌洗治療手段的認識。