血尿酸與骨密度的相關性

彭雪琴 馬厚勛

摘要：氧化應激是骨質疏松形成的一個獨立的危險因素，而尿酸在氧化應激方面發揮重要作用，因此，血尿酸與骨量丟失可能存在某種相關性。近年來，國內外對血尿酸與骨密度相關性的研究較多，但其確切關系仍存在爭議。本文就尿酸概述、骨質疏松的發病機制及尿酸與骨質疏松的關系作一綜述，以期進一步加深對血尿酸和骨密度關系的認識，為臨床治療提供參考。

關鍵詞：血尿酸;氧化應激;骨密度;骨質疏松

Abstract：Oxidative stress is an independent risk factor for osteoporosis， and uric acid plays an important role in oxidative stress. Therefore， there may be a correlation between blood uric acid and bone loss. In recent years， there have been many studies on the correlation between blood uric acid and bone density at home and abroad， but the exact relationship is still controversial. This article reviews the overview of uric acid， the pathogenesis of osteoporosis， and the relationship between uric acid and osteoporosis， in order to further deepen the understanding of the relationship between blood uric acid and bone density， and provide references for clinical treatment.

Key words：Blood uric acid;Oxidative stress;Bone density;Osteoporosis

骨質疏松（osteoporosis）是一種骨代謝失衡的全身性骨病，其發生主要是由骨重建過程中骨吸收與骨形成失衡引起。骨質疏松特點主要包括骨量低、骨組織微結構損壞、骨脆性增加、易發生骨折[1]，而骨質疏松引起骨折稱為骨質疏松性骨折，或稱脆性骨折，是指在日常生活活動中受到輕微創傷或日?；顒又屑窗l生的骨折。骨質疏松全球性的高發病率、骨質疏松性骨折并發癥導致的高致殘率及致死率，使骨質疏松成為國內外研究的熱點之一。目前許多與骨質疏松癥相關的危險因素已明確，其中氧化應激被證實是骨質疏松發病機制之一。尿酸為嘌呤代謝終產物，在人體內同時具有抗氧化與促氧化雙重作用，其與骨質疏松可能存在某種相關性。本文就尿酸概述、骨質疏松的發病機制、尿酸與骨質疏松的關系作一綜述，以期為血尿酸與骨質疏松、骨密度的相關研究提供參考。

1尿酸概述

1.1尿酸的代謝? 尿酸為嘌呤代謝的最終產物，主要由細胞代謝分解的核酸和其他嘌呤類化合物以及食物內的嘌呤分解產生。嘌呤在體內主要代謝場所為肝臟，黃嘌呤氧化酶在尿酸形成過程中起著重要作用，它先后催化黃嘌呤、次黃嘌呤氧化過程，最終形成尿酸。人體每日排出體外的尿酸2/3經腎臟排泄，1/3經腸道排泄。尿酸代謝受性激素影響，不同性別尿酸代謝存在差異，正常女性血清尿酸水平為100～300 μmol/L（1.6～5.0 mg/dl），正常男性血清尿酸水平為150～380 μmol/L（2.5～6.4 mg/dl）。當絕經前女性血清尿酸>350 mmol/L（5.8 mg/dl），男性和絕經后女性血清尿酸>420 mmol/L（7.0 mg/dl）時，將之定義為高尿酸血癥。

1.2尿酸在氧化應激反應中作用

1.2.1細胞外尿酸的抗氧化作用? 在血漿中，尿酸在多種氧化反應中具有抗氧化作用，包括在超氧陰離子、氫自由基、過氧亞硝酸鹽等氧化劑生成與清除中起著重要作用[2，3]。過氧亞硝酸鹽是一種強效氧化劑，研究表明[4]，過氧亞硝酸鹽可引起炎癥反應、脂質過氧化、酪氨酸硝化;此外，其可通過eNOS解耦增加過氧化物，減少NO的生成，對尿酸形成過程具有抑制作用。同時，尿酸也是一種鐵螯合劑，可以減少鐵催化的氧化應激反應[5]。由此可見細胞外尿酸具有清除活性氧和保護體內還原劑的能力，即細胞外尿酸在體外具有抗氧化作用。

1.2.2細胞內尿酸的促氧化作用? 在核酸代謝過程中，黃嘌呤氧化酶在將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤、黃嘌呤氧化為尿酸的過程中，會產生超氧自由基，即在細胞內的尿酸降解過程中產生自由基，且過氧亞硝酸鹽與嘌呤反應時也可形成的以碳為中心的自由基[7]。此外，胞外尿酸的抗氧化性能也會受到細胞膜脂層形成的疏水性條件的阻礙，氧化后的脂質可以借助銅將尿酸轉化為氧化劑[8]。尿酸也可以直接增加萘氧化酶活性，促進細胞內超氧化物的生成[9]。這些自由基和超氧化物的產生會引起炎癥反應，通過誘導脂質過氧化損傷組織。提示細胞內較高的UA水平代表了較高的炎癥和氧化應激，而炎癥和氧化應激通過干擾破骨細胞和成骨細胞活動而導致骨丟失的發生。

2骨質疏松的發病機制

骨骼主要起著支撐身體的作用，是人體運動器官的一部分，這意味著骨骼需要具有完整性以保證其具有足夠的剛度和韌性，用以承載外力。而骨骼的完整性則由不斷發生的骨重建這一過程維持，即骨骼系統續慣發生的骨吸收→骨形成→骨吸收循環過程。骨重建過程依賴于由成骨細胞、破骨細胞和骨細胞等多種細胞組成的骨單位完成。破骨細胞與骨吸收有關，一方面，成骨細胞產生核因子-κB 受體活化體配體[receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB）ligand，RANKL]與破骨細胞前體細胞上的核因子κB受體活化因子[receptor activator of nuclear factor-κB（NF-κB），RANK]結合，從而激活NF-κB促進破骨細胞分化[10];且成骨細胞源性的巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）也是促進破骨細胞增殖和分化的重要因素。另一方面，成骨細胞分泌的護骨素（osteoprotegerin，OPG）能通過與RANK競爭性結合RANKL，從而達到抑制破骨細胞分化、成熟的作用，RANKL/OPG的比值決定了骨吸收的程度;而骨細胞與骨形成有關，可分泌骨基質。骨質疏松的發生即與骨形成<骨吸收、骨重建失衡造成骨量丟失有關。

根據目前相關研究，骨質疏松由遺傳因素和非遺傳因素共同導致，主要與激素水平、年齡增長有關。關于骨質疏松發生機制有以下3種可能：①炎癥因子增加：如白介素[11]、腫瘤壞死因子[12]、前列腺素E2[13]等，其通過誘導M-CSF和RANKL的表達，促進破骨細胞分化增殖、抑制成骨細胞成骨，從而造成骨量流失，這種現象在以痛風[14]、炎癥和維生素D缺乏癥[15]、糖代謝異常[16-17]等人群為研究對象的相關研究中得到證實。②RANKL/OPG比值的增高：由于絕經和增齡導致性激素水平下降[18]、炎癥因子增加，RANKL/OPG上調，進而導致骨吸收增加。③氧化應激反應增加：由于絕經后性激素的減少[19]和年齡的增加[20]，人體內活性氧生成增加、自由基清除能力減弱，使成骨細胞凋亡增加、骨形成減少。此外還有維生素D、鈣缺乏引起的繼發性甲狀旁腺功能亢進等原因可導致骨質疏松。

3尿酸與骨質疏松的關系

3.1血尿酸對骨質疏松的保護因素?? 尿酸在正常生理水平及稍偏高水平范圍內是一種抗氧化劑，可以防止骨質流失和骨質疏松癥。尿酸是人血漿中主要的抗氧化劑，可清除血清中的自由基[4]。在以老年男性[21]、圍絕經期和絕經后婦女[22]、糖尿病患者[23]等不同群體中為研究對象的多項臨床研究表明，血尿酸濃度與骨密度呈正相關，高血尿酸水平是骨量減少和骨質疏松的保護因素。查敏等[24]研究表明，血尿酸與骨密度呈正相關，高血尿酸濃度是骨質疏松及骨量較少的保護因素，且進一步將血尿酸水平分為低血尿濃度酸組、正常血尿酸濃度組、偏高血尿酸濃度組及高血尿酸濃度組，結果顯示偏高血尿酸濃度組及高血尿酸濃度組骨量較低血尿酸濃度組有顯著性差異，特別是在腰椎和股骨頸部位的骨密度，但偏高血尿酸濃度組與高血尿酸濃度組骨密度有無顯著差異。Babaei M等[25]在伊朗Amirkola地區對1080名老年人群的研究中也表明，血清尿酸與骨質疏松癥呈負相關，且低血尿酸濃度組較正常血尿酸濃度組、偏高血尿酸濃度組及高血尿酸濃度組骨密度低，血尿酸水平在4～4.99 mg/dl可以降低60歲以上老年人患骨質疏松癥的風險。這些研究均表明血尿酸水平與骨密度密切相關，高血尿酸是骨質疏松及骨量減少的保護因素。

3.2高尿酸血癥與痛風導致的骨量流失? 此外，高尿酸血癥所導致的炎癥細胞因子增加和氧化應激可能會引起骨質疏松，并可能與骨質疏松骨折有一定關系，這主要與炎癥細胞因子和氧化應激改變骨重建單位有關。炎癥細胞因子和氧化應激均可誘導破骨細胞活性，抑制成骨細胞活性，從而導致骨質疏松。Mehta T等[26]研究表明，有痛風病史者髖部骨折風險增加38%，而腕部骨折風險未達到顯著水平。但高尿酸血癥、痛風病史與脆性骨折發生風險的關系仍具有爭議性，Sultan AA等研究顯示[27]，痛風發作與骨折無關。骨折發生是多種因素共同導致的，并非只受骨密度一項數值影響，不能因血尿酸與骨折的研究否定尿酸的在體內的促氧化應激作用。此外，也有一些研究表示血尿酸通過影響維生素D[28，29]、降鈣素[30]代謝引起的維生素D缺乏癥和甲狀旁腺功能亢進，可進一步加重血尿酸相關骨丟失的骨重塑障礙，并顯著增加骨折風險。

4總結

尿酸在細胞外具有細胞抗氧化作用，細胞內具有促氧化作用，目前很多研究表明尿酸與骨密度之間呈正相關、高血尿酸水平是骨量減少和骨質疏松的保護因素，這可能與血清尿酸在體內具有的抗氧化應激的作用有關。但另一方面，尿酸過高及痛風發作時尿酸在體內具有的促炎、促氧化應激作用將導致骨流失。高血尿酸矛盾的雙重作用對于骨密度的影響不能單方面分析，需要通過更多的基礎及臨床研究尋找血尿酸在抗氧化與促氧化應激之間的平衡點，把血尿酸控制在合適的范圍內，而不僅僅局限在“高尿酸”對骨質疏松具有保護作用這一廣泛的定義中。

參考文獻：

[1]Consensus development conference：diagnosis，prophylaxis，and treatment of osteoporosis[J].Am J Med，1993，94（6）：646-650.

[2]Robinson KM，Morré JT，Beckman JS.Triuret：a novel product of peroxynitrite-mediated oxidation of urate[J].Arch Biochem Biophys，2004，423（1）：213-217.

[3]Gersch C，Palii SP，Imaram W，et al.Reactions of peroxynitrite with uric acid：formation of reactive intermediates，alkylated products and triuret，and in vivo production of triuret under conditions of oxidative stress[J].Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2009，28（2）：118-49.

[4]Fabbrini E，Serafini M，Colic Baric I，et al.Effect of plasma uric acid on antioxidant capacity，oxidative stress，and insulin sensitivity in obese subjects[J].Diabetes，2014，63（3）：976–981.

[5]Fatima T，McKinney C，Major TJ，et al.The relationship between ferritin and urate levels and risk of gout[J].Arthritis Res Ther，2018，20（1）：179.

[6]Ghio AJ，Ford ES，Kennedy TP，et al.The association between serum ferritin and uric acid in humans[J].Free Radic Res，2005，39（3）：337-342.

[7]Kuzkaya N，Weissmann N，Harrison DG，et al.Interactions of peroxynitrite with uric acid in the presence of ascorbate and thiols：Implications for uncoupling endothelial nitric oxide synthase[J].Biochem Pharmacol，2005，70（3）：343-354.

[8]Sautin YY，Johnson RJ.Uric acid：the oxidant-antioxidant paradox[J].Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids，2008，27（6）：608-619.

[9]Mancini L，Moradi-Bidhendi N，Brandi ML，et al.Nitric oxide superoxide and peroxynitrite modulate osteoclast activity[J].Biochem Biophys Res Commun，1998，243（3）：785-790.

[10]Pepene CE，Ilie IR，Marian I，et al.Circulating osteoprotegerin and soluble receptor activator of nuclear factor kappa B ligand in polycystic ovary syndrome：relationships to insulin resistance and endothelial dysfunction[J].Eur J Endocrinol，2011，164（1）：61-68.

[11]Owens JM，Gallagher AC，Chambers TJ.IL-10 modulates formation of osteoclasts in murine hemopoietic cultures[J].J Immunol，1996，157（2）：936-940.

[12]Miossec P，Korn T，KuchrooVK.Interleukin-17 and type 17 helper T cells[J].N Engl J Med，2009，361（9）：888-898.

[13]Sugiyama T.Involvement of interleukin-6 and prostaglandin E2 in periarticular osteoporosis of postmenopausal women with rheumatoid arthritis[J].J Bone Miner Metab，2001，19（2）：89-96.

[14]Tzeng HE，Lin CC，Wang IK，et al.Gout increases risk of fracture： a nationwide population-based cohort study[J].Medicine（Baltimore），2016，95（34）：e4669.

[15]Hou YC，Wu CC，Liao MT，et al.Role of nutritional vitamin D in osteoporosis treatment[J].Clin Chim Acta，2018（484）：179-191.

[16]Rharass T，Lucas S.High glucose level impairs human mature bone marrow adipocyte function through increased ROS production[J].Front Endocrinol（Lausanne），2019（10）：607.

[17]Lakkireddy M，Mudavath SV，Karra ML，et al.Hypovitaminosisd in patients with osteoporotic hip fractures[J].J Clin Orthop Trauma，2019，10（4）：768-773.

[18]Wolski H，Drews K，Bogacz A，et al.The RANKL/RANK/OPG signal trail：significance of genetic polymorphisms in the etiology of postmenopausal osteoporosis[J].Ginekologia Polska，2016，87（5）：347-352.

[19]Cervellati C，Bonaccorsi G，Cremonini E，et al.Bone mass density selectively correlates with serum markers of oxidative damage in post-menopausal women[J].Clin Chem Lab Med，2013，51（2）：333-338.

[20]Chaves MM，Rocha-Vieira E，Pereira dos Reis A，et al.Increase of reactive oxygen（ROS）and nitrogen（RNS）species generated by phagocyting granulocytes related to age[J].Mech Ageing Dev，2000，119（1-2）：1-8.

[21]Nabipour I，Sambrook PN，Blyth FM，et al.Serum uric acid is associated with bone health in older men：across-sectional population-based study[J].J Bone Miner Res，2011，26（5）：955-964.

[22]Makovey J，Macara M，Chen JS，et al.Serum uric acid plays a protective role for bone loss in peri and postmenopausal women：a longitudinal study[J].Bone，2013，52（1）：400-406.

[23]Yan PJ，Zhang ZH，Wan Q，et al.Association of serum uric acid with bone mineral density and clinical fractures in Chinese type 2 diabetes mellitus patients：a cross-sectional study[J].Clin Chim Acta，2018（486）：76-85.

[24]查敏，楊乃龍，李玲，等.絕經后女性及老年男性骨密度與血尿酸的相關性[J].中華骨質疏松和骨礦鹽疾病雜志，2018，11（4）：359-364.

[25]Babaei M，Shamsi R，Heidari M，et al.Serum uric acid status and its association with bone mineral density in the elderly people aged 60 years and more[J].Int J Endocrinol Metab，2019，17（3）：e80780.

[26]Mehta T，Buzková P，Sarnak MJ，et al.Serum urate levels and the risk of hip fractures：data from the cardiovascular health study[J].Metabolism，2015，64（3）：438-446.

[27]Sultan AA，Whittle R，Muller S，et al.Risk of fragility fracture among patients with gout and the effect of urate-lowering therapy[J].CMAJ，2018，190（19）：E581-E587.

[28]Chen W，Roncal-Jimenez C，Lanaspa M，et al.Uric acid suppresses 1 alpha hydroxylase in vitro and in vivo[J].Metabolism，2014，63（1）：150-160.

[29]Peng H，Li H，Li C，et al.Association between vitamin d insuficiency and elevated serum uric acid among middle-aged and elderly Chinese Han women[J].PLoS One，2013，8（4）：e61159.

[30]Hui JY，Choi JW，Mount DB，et al.The independent association between parathyroid hormone levels and hyperuricemia：a national population study[J].Arthritis Res Ther，2012，14（2）：R56.

收稿日期：2020-05-13;修回日期：2020-05-26

編輯/劉歡