血清尿酸水平與多發性硬化和視神經脊髓炎的相關性研究

張瀟

摘要：目的? 探討多發性硬化和視神經脊髓炎患者復發期血清尿酸水平與病情的關系。方法? 選擇2017年10月～2019年12月就診于天津市環湖醫院及天津醫科大學第二醫院神經內科的67例復發期脫髓鞘疾病患者，包括40例多發性硬化患者（MS組）及27例視神經脊髓炎患者（NMO組），另選擇同期67名健康對照人群作為對照組，采集三組血清，應用尿酸酶-過氧化物酶法檢測血清尿酸水平，采用擴展殘疾狀況評分量表評估患者的病情嚴重程度，比較各組不同性別、發病年齡、病情嚴重程度與尿酸值的差異，并進行相關性分析。結果? MS組、NMO組血清尿酸水平均低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;MS組、NMO組血清尿酸水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;MS組中男性患者尿酸水平高于女性，差異有統計學意義（P<0.05）;NMO組不同性別患者尿酸水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;相關性分析顯示，MS組、NMO組患者尿酸水平與發病年齡和病情嚴重程度均無相關性（P>0.05）。結論? 尿酸水平可影響多發性硬化和視神經脊髓炎的發病，另外，性別可能是影響多發性硬化患者男女發病率不同的原因之一。

關鍵詞：多發性硬化;視神經脊髓炎;尿酸

Abstract：Objective? To investigate the relationship between the serum uric acid level and the condition of patients with multiple sclerosis and neuromyelitis optica during recurrence.Methods? From October 2017 to December 2019， 67 patients with recurrent demyelinating disease in the Department of Neurology of Tianjin Huanhu Hospital and the second Hospital of Tianjin Medical University were selected， including 40 patients with multiple sclerosis （MS group） and 27 patients with neuromyelitis optica （NMO group）， another 67 healthy controls during the same period were selected as the control group， three groups of serum were collected， the serum uric acid level was detected by the uricase-peroxidase method， and the extended disability status score scale was used to evaluate the severity of the patients condition. The differences of different genders， age of onset， severity of illness and uric acid value in each group， and correlation analysis.Results? Serum uric acid levels in the MS group and NMO group were lower than the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）; the comparison of serum uric acid levels in the MS group and NMO group was not statistically significant （>0.05）; males in the MS group The uric acid level of patients was higher than that of women，the difference was statistically significant （<0.05）; the comparison of uric acid levels of patients with different genders in the NMO group was not statistically significant （>0.05）;correlation analysis showed that there was no correlation between the uric acid level of MS group and NMO group with age of onset and severity of illness （P>0.05）.Conclusion? The level of uric acid could affect the incidence of multiple sclerosis and neuromyelitis optica. In addition， gender might be one of the reasons that affect the incidence of multiple sclerosis between men and women.

Key words：Multiple sclerosis;Optic neuromyelitis;Uric acid

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）和視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是兩種常見的中樞神經系統脫髓鞘疾病。NMO曾被認為是MS的一種亞型，實際上MS患者主要表現為腦脊液寡克隆帶陽性，而NMO的發病與水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）有著明確的相關性，兩種疾病均有很高的復發率和致殘率，預后較差，嚴重影響患者的生活質量，且暫未發現有明確治療效果的藥物。目前，免疫因素被認為與MS密切相關。研究表明[1]，活性氧和氮類參與了炎癥反應、髓鞘脫失和軸索損傷過程。尿酸（uric acid，UA）作為體內重要的抗氧化劑，能夠有效清除活性氧化產物，減輕組織損傷[2，3]。近年來研究發現 MS患者UA濃度較低，增加了MS的發病風險，而NMO與UA的關系目前研究較少。本研究回顧性比較了MS和NMO患者復發期血清中UA濃度，分析性別、年齡、病情嚴重程度對UA水平的影響，旨在為MS和NMO的發病機制、診斷及治療提供理論依據。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2017年10月～2019年12月就診于天津市環湖醫院及天津醫科大學第二醫院神經內科的67例復發期脫髓鞘疾病患者，包括40例多發性硬化患者（MS組）及27例視神經脊髓炎患者（NMO組），其中MS組患者均符合2010年McDonald診斷標準，NMO組患者均符合2006年Wingerchuk診斷標準。MS組男性10例，女性30例，年齡21～62歲，平均年齡（40.70±11.03）歲，其中≤40歲19例，>40歲21例;NMO組男性4例，女性23例，年齡18～81歲，平均年齡（47.33±16.26）歲，其中≤40歲9例，>40歲18例。另選取同期在天津市環湖醫院體檢中心體檢的67例體檢者作為健康對照組，男性14例，女性53例，其中≤40歲28例，>40歲37例。所有研究對象近期無急性感染史、惡性腫瘤、糖尿病、腎功能不全、痛風或上述可疑病史;采血前未服用與本研究相關、影響尿酸代謝的藥物如雙氫克尿塞、速尿、類固醇激素、別嘌呤醇、阿司匹林、卡馬西平、水楊酸類等;受試者3 d內未食用海鮮、肉湯、酒精等影響體內尿酸水平的食物。本研究取得所有受試者知情同意。

1.2方法? 所有研究對象均在清晨空腹狀態下采集2～4 ml外周靜脈血，采用尿酸酶—過氧化物酶法，使用日立7600-110/7600-020全自動生化分析儀檢測UA濃度。UA的正常參考范圍是155～357 μmol/L。

1.3觀察指標? 比較各組不同性別、發病年齡、病情嚴重程度間尿酸水平，并分析EDSS與UA值的關系。采用擴展殘疾狀況量表（expanded disability statusscale， EDSS）評價神經功能缺損的嚴重程度，根據患者的臨床癥狀及體征，以中樞神經系統八大供能系統的評分為基礎，對患者進行客觀、準確的EDSS評分，評分范圍0～10分，0分為神經功能檢查正常，10分為死亡患者，分數越大，說明殘疾程度越高。

1.4統計學方法? 采用SPSS 20.0統計軟件進行數據分析，對數據進行Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗。樣本經檢驗后均符合正態分布特點，采用單因素方差分析對三組間UA均值進行比較，運用LSD-t檢驗方法成對比較，結果以（x±s）表示，對兩組獨立樣本采用t檢驗法，選用Pearson相關性分析法分析EDSS與UA值的關系，以P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1三組血清UA水平比較? MS組和NMO組血清UA水平均低于健康對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;而MS組與NMO組血清UA水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2三組不同性別血清UA水平比較? MS組男性UA水平高于女性，差異有統計學意義（P<0.05）;NMO組男性UA水平高于女性，但差異無統計學意義（P>0.05）;健康對照組中男性UA水平高于女性，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

2.3三組不同年齡段血清UA水平比較? MS組、NMO組和健康對照組中年齡≤40歲和>40歲患者血清UA水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 MS組和NMO組EDSS評分與血清UA水平相關性分析? MS和NMO組血清UA水平均與EDSS評分無相關性（P>0.05），見表4。

3討論

MS和NMO是兩種具有代表性的中樞神經系統脫髓鞘疾病，伴有極高的致殘率和復發率。然而目前臨床上還沒有理想的檢測靶標和治療藥物，其復雜的發病機制為這兩種疾病的診斷和治療帶來了巨大挑戰。近年研究發現[1]，氧化應激和興奮性毒性反應參與了炎癥反應、髓鞘脫失及軸索損傷等致病過程。病理情況下，體內炎癥反應形成的終末產物——過氧化亞硝酸陰離子（peroxynitrite，ONOO-）具有極強的氧化性和破壞性，可導致脫髓鞘改變和細胞凋亡[4，5]。此外，已有研究證實[2，3]，ONOO-還會破壞血腦屏障的完整性，增加血腦屏障的通透性，使更多炎癥毒物進入中樞神經系統。UA是嘌呤核苷酸代謝的終產物，作為內源性抗氧化劑和天然ONOO-清除劑，一方面可清除病變部位的ONOO-，從而抑制神經組織的氧化損傷[6];另一方面，UA對血腦屏障有保護作用，通過維持血腦屏障的完整性來阻止炎癥細胞細胞的侵入，減弱炎癥反應，防止MS的發生或加重[7]，從而對血腦屏障起到保護作用。

Hooper DC等[8]通過利用經典的MS動物模型——實驗性變態反應性腦脊髓膜炎（experimental allergic encephalomyelitis，EAE）研究發現，經過UA治療后的EAE小鼠臨床癥狀明顯改善，死亡率顯著降低，且大劑量UA治療效果優于小劑量。Hooper DC等[9]進一步研究發現，無論在EAE小鼠發病前或后給予UA治療均有治療效果，停藥后復發，表明UA保護機制可能是清除毒性物質，并非介入其病理發展過程。而Scott GS等[10]通過給予EAE小鼠UA前體肌苷來提高小鼠血清和腦脊液的UA值，有助于癥狀恢復和預后改善，達到了一定治療作用。由以上研究結果可見，UA的降低可能與MS的發病存在著密切的關系。本研究通過對40例MS患者UA水平的檢測，發現MS患者血清UA值水平低于健康對照組，說明UA濃度與MS發病有一定相關性，這與大多數國內外研究結果相符。有研究證實[11]，在MS病灶中有過多的UA聚集，且UA可與毒性產物ONOO-反應，從而有所消耗，這可能是導致其水平下降的原因之一。另有研究發現[12]，處于急性期患者的UA水平較緩解期患者低，核磁共振檢查發現伴有血腦屏障破壞的MS患者血清UA水平更低，由此表明血清UA水平的下降不僅與MS的發病相關，同時影響血腦屏障破壞和疾病的活動與進展。然而，UA的降低是MS的原發致病因素還是一種繼發性改變目前并不明確。本研究結果顯示，男性MS患者UA水平較女性高，可能與女性激素水平有關，這可能是導致女性比男性患者發病率高的原因之一。因此，UA水平的高低與MS的發展及病理性損傷存在著必然的聯系，動態監測患者血清UA水平對了解疾病的進展情況有著重大意義。

目前，NMO被認為是一種不同于MS的原發性中樞神經系統脫髓鞘疾病，而氧化應激和興奮性中毒是否參與NMO的發病尚不清楚。本研究結果發現，NMO組血清UA水平低于健康對照組，這與國外報道NMO與UA關系的結果相一致。Bowman GL等[13]研究指出，NMO的發病與血腦屏障的完整性密切相關，腦脊液UA水平較血清UA明顯增高，腦脊液-血漿UA比值（與腦脊液白蛋白指數類似）可能是血腦屏障完整性的重要標志。Vincent T等[14]研究發現，NMO的發病過程與外周血AQP-4抗體通過受損的血腦屏障進入中樞神經系統而引起的免疫反應有關，而UA對血腦屏障有一定的保護作用，在一定程度上影響了NMO的發病。Li X等[15]研究也發現，NMO患者急性期血清UA水平較健康人群低，且緩解期得到一定程度恢復。因此，腦脊液及血清UA水平的監測對判斷NMO的發病情況有一定的指導作用。本研究同時發現，NMO患者中男女UA水平有一定差異，但差異無統計學意義（P>0.05），表明性別可能與NMO的發病無必然聯系，這也可能與本次實驗中NMO樣本量較少有關，需要擴大樣本量進行深入研究。

此外，本研究結果發現，雖然NNO患者體內UA水平比MS組稍低，但差異無統計學意義（P>0.05），說明UA水平的改變是否能夠鑒別兩種疾病，還有待進一步研究。UA水平與發病年齡及EDSS評分是否有關尚存爭議，本研究發現MS和NMO組血清UA水平均與EDSS評分無相關性（P>0.05），筆者認為UA可能只是作為疾病發展過程中的有害毒物的清除劑，并未參與疾病的病理過程，因此無法根據UA水平評估疾病嚴重程度。

綜上所述，尿酸水平可影響多發性硬化和視神經脊髓炎的發病，另外，性別可能是影響多發性硬化患者男女發病率不同的原因之一。通過高嘌呤飲食或藥物，提高患者體內的UA水平可能有利于改善患者癥狀及預后，且動態監測UA值可了解疾病進展，并指導治療。然而，UA對MS和NMO發揮作用的具體分子機制還有待進一步研究。

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收稿日期：2020-05-15;修回日期：2020-06-03

編輯/錢洪飛