TANGO2基因突變致復發性橫紋肌溶解1例臨床特點并文獻復習

李艷芳 張延花 趙波

（昆明醫科大學附屬兒童醫院，云南昆明 650228）

橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）是指各種原因引起的橫紋肌細胞溶解、破壞，肌細胞內容物釋放進入血液而引起機體損傷和其他并發癥，其中包括急性腎損傷、心律失常、水電解質紊亂、彌散性血管內凝血（DIC）等。RM 的發病率低，反復發生者更為少見，復發性RM 在嚴重的病例中是致命的，相關死亡率為8%～10%，當伴有急性腎功能衰竭和心律失常時，死亡率甚至更高[1]。

近年來，臨床對RM 的基因的鑒定大大提高了我們對其分子機制的了解，并在一些情況下促進了預防復發[2]。最近，TANGO2 中的雙等位基因致病性單核苷酸變體（SNV）被描述為嬰兒起病復發代謝性危象的重要病因[3]，本研究總結1 例男童TANGO2 基因突變至復發性RM 的臨床資料及基因突變特點，以提高臨床診療本病水平。

1 病例報告

1.1 一般資料

患兒，男，5 歲8 月，因呼吸道感染后出現雙下肢無力并進行性加重，伴肌肉觸痛，解茶色尿，心肌酶進行性增高，當地醫院診斷“RM”，至昆明醫科大學附屬兒童醫院就診。既往史：患兒2 年前曾在當地醫院診斷“RM、肝功能損害、低鉀血癥”，病后出現步態異常，智力及語言能力倒退。該患兒系第2 胎第2 產，足月順產出生，出生體質量3.2 kg，無窒息復蘇史。生后體格及精神運動發育同正常同齡兒，姐姐體健。父母非近親婚配，均體健。否認家族遺傳病史及傳染病史。

入院體檢：生命體征平穩，神志清楚，吐字不清，咳嗽反射差，雙肺呼吸音粗，聞及痰鳴音，心腹（-），四肢肌肉觸痛，肌張力低，肌力3 ～4 級，無肌肉萎縮、肌肉肥大。腹壁反射、雙側膝反射、跟腱反射未引出，雙側巴氏征（+）。

表1 住院期間生化主要異常指標及變化情況

1.2 實驗室資料

輔助檢查：尿液分析：PRO3+，BLD4+，RBC（-）；肝功、心肌酶、電解質異常；腎功能、葡萄糖、體液免疫、抗O：正常；凝血功能、甲狀腺功能：正常；腦脊液常規及生化：正常；MP（+），余病原學篩查無特殊；ANA：陰性；Lac：5.1 mg/L ↑；CER、AFP、AMM：正常；胸片：未見明顯異常。腹部超聲：肝、膽、胰、脾、雙腎聲像圖未見明顯異常。心臟彩超：心內結構未見明顯異常。全脊髓MRI 示：顱腦、頸椎、胸椎、腰骶椎MRI 平掃未見異常，頸后部肌群、腰部豎脊肌異常信號。神經傳導示：部分受檢神經傳導功能異常；①右側腓總神經MCV 稍減慢；②右側脛神經CMAP 波幅較對側降低；③右側尺神經CMAP 波幅降低），見表1。

1.3 基因檢查

經患者監護人同意后，抽取患兒及其父母外周血各約2 mL，于醫學檢驗所應用二代測序行全外顯子基因檢測，發現受檢者22 號常染色體TANGO2 基因有1 個純合突變：c.311+1G〉A（編碼區第311 號核苷酸下游1 bp 由腺嘌呤變異為鳥嘌呤），導致氨基酸改變，為剪接突變，經家系驗證分析，受檢人之父該位點雜合變異，受檢人之母該位點雜合變異。上述變異已有文獻報道，分別應用MutationTaster、GERP++、REVEL 3 種不同軟件預測，顯示上述變異可能導致蛋白質功能受到影響，見圖1。

1.4 治療與結局

患兒入院后予抗感染、穩定細胞膜、水化堿化、保肝護肌、營養神經等治療，考慮線粒體疾病，加用輔酶Q10 治療，肌酶逐漸下降，病情好轉出院。出院3 月電話隨訪，患兒肌酶恢復正常，但仍有精神運動遲滯，語言功能倒退。通過基因結果，最終診斷患兒為TANGO2 基因純合突變致復發性橫紋肌溶解癥。

圖1 分析樣本與結果

2 文獻檢索方法

以“TANGO2 gene”和“rhabdomyolysis”為關鍵詞，檢索建庫至2020 年2 月PubMed 數據庫和深圳市邁特思創外文醫學信息資源檢索平臺，檢索到7 篇相關文獻。以“TANGO2 基因”和“橫紋肌溶解癥”為關鍵詞檢索建庫至2020 年2 月中國知網和萬方數據庫，檢索到1 篇臨床研究論文[4]。

3 討論

本次報告的患兒2 次患RM，第一次RM 后出現運動遲滯，智力、語言功能倒退，本次上呼吸道感染后再次出現雙下肢無力并進行性加重，行走障礙就醫，伴有肌痛、茶色尿等表現，CK ＞正常值5 倍（即≥1 000 U／L)），尿潛血陽性而紅細胞正常，達RM 診斷標準[5]，并伴有高乳酸血癥、低鉀、低磷，基因檢查證實為TANGO2 基因有1 個純合突變，為致病性突變。TANGO2 基因突變可引起反復RM、精神發育遲滯、心律失常、低血糖等為主要表現的臨床癥狀，本例患兒臨床表型與TANGO2 基因突變引起的臨床表型高度相符[6]。

TANGO2 基 因 位 于 22q11.2，MIM 616830，其 編碼特定功能的蛋白質參與機體代謝。Lalani 等對12 例反復發生RM、低血糖、高氨血癥及危及生命的心律失常病例分析，在拉丁美洲/西班牙及歐洲血統的人群中TANGO2 c.460G＞A(p.Gly154Arg)的突變和外顯子3_9的缺失是周期性發病的原因，且在該人群中有較高的發病率，雜合子突變率為0.26%，純合子突變率為1/15 萬。該突變影響了核苷酸堿基排列，致使第154 位氨基酸由甘氨酸變異為精氨酸，引起高爾基體異常，影響蛋白質的結構與功能并導致代謝紊亂，而該位點堿基是高度保守的。TANGO2 是一種跨膜受體ER 蛋白，有研究表明，TANGO2 的耗盡會導致高爾基與ER 在dro 中的融合。呼吸鏈酶和輔酶Q10 的結合缺陷與幾種膜蛋白水平的改變為分子提供了對潛在病理生理學的認識，并可能指導合理的新治療手段。

至今為止，關于TANGO2 變異引起致病性的確切機制尚不完全清楚，目前被認為在內質網中加載新合成的蛋白質中起作用。TANGO2 相關疾病于2016 年有兩例首次報道，迄今為止共有29 名患者，國外文獻報道TANGO2 基因突變可引起反復RM、精神發育遲滯、心律失常、低血糖等為主要表現的臨床癥狀。復發代謝性腦肌病危相伴橫紋肌溶解、心律不齊及退行性病變是一種常染色體隱性遺傳病，其特征為代謝性腦肌病危相、低血糖、高血氨癥、發作性橫紋肌溶解癥、致死性心律失常的易感性、發育遲緩、精神發育遲滯和輕度彌漫性腦萎縮。該表型被稱為“代謝性腦病危象，復發性橫紋肌溶解癥，心律失常和神經變性”或MECRCN，因其特色，其他名稱包括“TANGO2 相關的代謝性腦病和心律失?！被颉癟ANGO2 相關的腦心肌病”也被提出。致病性的危象包括癲癇，步態受損和精神狀態改變，并且通常由感染引發。神經系統影響可能包括進行性神經變性，全面發育遲緩，智力殘疾，構音障礙，癲癇，肌張力減退，共濟失調或剪切步態，下肢無力或痙攣，以及部分肌張力障礙。報道的心臟特征包括間歇性長QTc 間期，室性期前收縮，室性心動過速，尖端扭轉型室性心動過速，心室顫動，心跳驟停，以及肥厚性心肌病。體格檢查可能顯示肌病，小頭畸形，快速深腱反射，雙側陽性巴賓斯基陽性[7]。有研究表明TANGO2 缺乏癥是臨床上可識別的多器官受累兒科疾病的原因[8]。到目前為止，我國確診該病病例數較少，青島大學附屬醫院在2019 年報道了1 例TANGO2 基因突變患兒，該患兒6 年內發生4 次RM，伴有癲癇病史、精神發育遲滯、心律失常，基因檢測結果提示TANGO2 基因存在1 個雜合點突變和1 個雜合缺失，TANGO2 基因等位基因之一的錯義突變為c.95G ＞A，可導致p.R32Q 改變；大片段雜合缺失在chr22：20043539_20044556（內含子）區域。證實TANGO2 基因突變可能有不同的臨床表型。

總之，對于兒童時期起病，反復出現RM 患者，尤其是伴有神經系統及心血管系統損害者，應警惕RM 相關基因突變，及早行基因檢查以明確診斷。本例患者我們嘗試加用輔酶Q10 治療，臨床癥狀有所改善，但是對于輔酶Q10治療的有效性及特異性仍需繼續觀察。TANGO2 基因突變所致更多臨床表型及有效治療方案仍不完全明確，期待發現更多病例進一步驗證。