動脈粥樣硬化形成機制及影響因素研究概況

胡鐘競，王 杰*

（西南醫科大學附屬中醫醫院1.心腦病科；2.腫瘤科，四川 瀘州 646000）

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis,As）作為心腦血管疾病和外周血管疾病的共同病理基礎，其不但造成動脈血管自身病理變化，還是心肌梗塞、中風等疾病重要誘因，嚴重威脅著人類的生命安全和身體健康。高血壓、高脂血癥、糖尿病都是動脈粥樣硬化典型的危險因素，但對于動脈粥樣硬化在單個或者多個危險因素作用下發生發展涉及的具體下游機制及相關反應十分復雜，目前研究仍是管中窺豹，尚不確切，后續工作依然艱巨。已知動脈粥樣硬化發生發展相關機制主要包括脂質積累、白細胞聚集、平滑肌細胞及細胞外基質等相關生理、病理過程參與，并受到理化因素、炎癥反應及多種細胞因子調控。厘清動脈粥樣硬化形成的相關機制及影響因素，有助于進一步理解動脈粥樣硬化，為臨床診療進一步提供理論基礎。

1 As的發生與發展

1.1 細胞外脂質積累

人類As的起始的機制雖未被完全闡明，但結合As組織標本及高脂飼養的動物模型，動脈粥樣硬化的初始病理生理過程可以進行如下概括。在高脂飲食（富含膽固醇和飽和脂肪）情況下，脂蛋白顆粒會在內膜中積聚，并結合動脈內膜的蛋白多糖，形成聚集體。動物實驗表明脂蛋白顆粒在兔As早期損傷部位停留時間明顯延長，該反應可能由脂蛋白與內膜中蛋白多糖的結合導致。同時與蛋白多糖結合的脂蛋白顆粒對氧化或其他化學修飾的易感性增加，病變處親低密度脂蛋白部位，內皮單層的通透性增加，內皮細胞表達的NADH/NADPH（還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸）減少、浸潤性白細胞表達的脂氧合酶及髓過氧化物酶增加均與新產生的動脈粥樣硬化過程中氧化應激反應相關。

1.2 白細胞聚集

白細胞是As的另一個標志，也發生在病變發生的早期；正常血管內皮可抵抗白細胞粘附。在炎癥組織中，大多數白細胞的聚集發生在毛細血管后微靜脈而不是動脈；然而，在高膽固醇血癥開始后，白細胞粘附在血管內皮，甚至通過胞吞作用進入內膜，并積聚脂質變成泡沫細胞[1]。除單核細胞外，T淋巴細胞也傾向于在早期動脈粥樣硬化病變中積聚，T細胞通過內皮粘附及白細胞粘附分子調節單核細胞[2]。目前發現存在數類白細胞粘附分子，如屬于免疫球蛋白（Ig）超家族的血管細胞粘附分子1（VCAM-1）或CD106，其與VLA-4存在相互作用，而VLA-4僅在新生的As處聚集的單核細胞和T細胞特異性表達。此外，實驗研究表明VCAM-1在超早期As病變的內皮細胞上表達。同屬Ig超家族的白細胞粘附分子還包括細胞間粘附分子1（ICAM-1），該分子結合的白細胞類型更復雜，在循環系統多部位的內皮細胞中低水平表達。一旦粘附到內皮細胞，白細胞需要特定信號才能透過內皮單層并進入動脈壁，即趨化因子（chemokines）。人體As研究及基因工程小鼠均證明了各種趨化因子在As中的因果作用。此外，動脈壁中白細胞的積累還取決于導致其在內膜病變中保留因子，如由缺氧誘導的netrin-1與其受體UNC5b相互作用，而UNC5b可阻礙巨噬細胞離開斑塊。

1.3 血流動力學影響

動脈近端部分在血流分流處易出現As。內皮細胞在As好發部位同時承受層流和湍流，產生相對降低的剪切應力。內皮細胞可通過不同的機制感對剪切應力的變化進行反應，將力傳遞至皮質細胞骨架，并可能調節離子通道或G蛋白偶聯受體，產生基因表達的變化[3]。體外實驗表明，層流剪切應力可以增強抗As基因的表達，包括超氧化物歧化酶（SOD）和一氧化氮合酶（NOS）的形成。

1.4 平滑肌細胞

內皮功能的改變、白細胞的募集和積累多發生于As早期，而胚胎表型的平滑肌細胞（SMC）促進斑塊的進一步形成、加重。As中內膜SMC在形態學與正常內膜SMC相比，含有更粗糙的內質網和更少的收縮纖維[4]。隨著細胞復制和凋亡，SMC在不斷增長的As斑塊中積累。

1.5 動脈細胞外基質（ECM）

ECM組成As斑塊的大部分體積。在As中累積的主要ECM大分子包括間質膠原I型和Ⅲ型（ColI、ColⅢ）以及蛋白多糖。血小板衍生生長因子（PDGF）、TGF-β（血小板顆粒的成分）刺激SMC產生過量膠原。ECM分子生物在合成同時被催化分解，如基質金屬蛋白酶（MMPs）。SMC通過致密的ECM滲入內膜，ECM大分子的溶解有助于SMC的遷移。ECM分解也可能在與病變同時發生的動脈重塑中起作用。

1.6 斑塊中的血管生成

由于內皮遷移和復制，As斑塊在其生長時會形成自身的微循環。微血管的形成與在As進展過程中產生的血管生成肽，制瘤素（M），胎盤生長因子（PlGF），成纖維細胞的生長因子（VEGF）相關。斑塊內微血管為白細胞的遷移提供了相對大的表面積，促進斑塊的生長。

1.7 斑塊鈣化

NF-κB配體的受體激活劑（RANKL）通過骨形態發生蛋白4依賴性途徑促進SMC礦物質形成[5]。骨保護素（Osteoprotegerin）可通過抑制RANKL信號傳導來拮抗斑塊鈣化。骨保護素缺失增加了小鼠As的鈣化程度，并且可由外源性骨保護素抑制。全基因組關聯研究（GWAS）在動脈粥樣硬化中發現Sortilin（Sort-1），可介導堿性磷酸酶裝載于細胞外囊泡中，促進鈣化。

2 影響As的分子生物學因素

2.1 炎癥反應

炎癥反應對于As的發生發展密切相關。泡沫細胞釋放出多種炎癥因子，包括單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），細胞間粘附分子-1（ICAM-1），巨噬細胞和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，CD40配體，白細胞介素IL-1、IL-3、IL-6、IL-8、IL-18，腫瘤壞死因子α。Cankinumab抗炎血栓形成結果研究（CANTOS）已證明，通過canakinumab抑制白介素-1β可降低既往心肌梗塞患者hsCRP和IL-6，卻并未改變血脂水平，而心血管死亡，非致命性心肌梗塞和非致命性中風的綜合風險降低15%（P=0.021）[6]?？寡字委熢诳箘用}粥樣硬化的治療中可能存在積極意義。

2.2 血清高敏CRP（hsCRP）

hsCRP是下游炎癥標志物之一，與As心血管疾病的風險增加相關，是鑒別血管炎癥反應上調的有用標記[7]。CRP在As病變處的局部浸潤有確切的促炎作用，同時CRP可與低密度脂蛋白（LDL）結合，促進巨噬細胞對LDL的吸收。

2.3 細胞因子

白細胞介素-1或腫瘤壞死因子-α具有多種致As作用。細胞因子增強內皮細胞，平滑肌細胞和巨噬細胞表面分子如ICAM-1，VCAM-1，CD40表達；促炎細胞因子還可以誘導細胞增殖和組織因子表達[8]。

2.4 Toll樣受體4

Toll樣受體4基因可導致對革蘭氏陰性菌炎癥反應的差異。該基因的特定多態性Asp299Gly與革蘭氏陰性病原體的炎癥反應減弱有關，與野生型等位基因的患者相比，Asp299Gly多態性的攜帶者各種炎癥標志物水平，如CRP，粘附分子和IL-6，均較低，并頸動脈粥樣硬化的發生率低[9]。

2.5 血管緊張素II

在高脂血癥情況下，血管緊張素II與As的發展和嚴重程度明顯相關；同時血管緊張素II可調節血管平滑肌細胞增殖和細胞外基質的產生。

2.6 內皮素-1

內皮素-1促進As進展，內皮素-1是血管收縮劑，也是血管平滑肌細胞的促分裂原，可刺激其遷移和生長。氧化低密度脂蛋白可刺激其產生并增強其血管收縮作用。

2.7 粘附分子

胞間粘附分子-1（ICAM-1）和血管細胞粘附分子-1（VCAM-1）是炎癥介導產生的內皮細胞表面糖蛋白，介導白細胞與內皮的粘附。低水平的ICAM-1在正常內皮細胞上表達，并且在正常動脈段中可見，而VCAM-1表達僅在炎癥中發生并且存在于微血管中。ICAM-1和VCAM-1的表達在As病變中增加[23]。

2.8 感染

慢性感染可能有助于As的發展，目前已經報道[10]的病原生物包括肺炎衣原體，巨細胞病毒（CMV），柯薩奇B病毒和幽門螺桿菌；除個別感染外，總病原體負荷，可能是As的重要危險因素。

由于導致As的病因復雜，且為多因素共同作用的結果，雖然當今對其研究取得了一定成果，但還有許多諸如病理機制、長效安全的預防藥物等需要進一步探索研究。