冷凍切片在乳腺病變術中診斷價值的Meta分析

苗長城

(皖北衛生職業學院公共基礎部，安徽 宿州 234000)

乳腺病變好發于成年女性，包括：乳腺炎、乳腺增生、乳腺纖維瘤、乳腺囊腫、乳腺癌五大類，其中乳腺癌、乳腺囊腫和纖維素瘤必要時應采取手術治療[1]。但手術中各種病變肉眼難以界定，無法準確確定手術切除范圍，而傳統石蠟切片法需要染色、包埋等處理，耗時較長，無法直接應用于術中。因此耗時較少的冷凍切片法得到了廣泛應用。

冷凍切片技術在1818年由Pieter de Riemer發明，并在1891年首先用于乳腺病變的病理診斷[2]。較傳統石蠟切片，冷凍切片優點是診斷迅速、適合術中快速判斷病情、幫助醫生確定診斷和決定手術范圍以及確診率高等。但也存在取材局限、制片質量不如常規石蠟切片、易產生組織重疊以及取材不當會造成一定的誤診和漏診等缺點[3-4]。目前國內報道冷凍切片準確率可達93.20%～99.33%[5-6]，但總體準確率仍遠低于傳統石蠟切片。

因目前尚缺乏大規模的乳腺病變術中冷凍切片臨床研究，且部分研究存在方法學偏倚和測量偏倚，本文通過Meta分析法，對乳腺病變術中冷凍切片的研究文獻進行分析，客觀評價其診斷價值，為臨床診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入及排除標準

1.1.1 納入標準 (1)研究對象為成年女性(年齡>18周歲)，患有乳腺炎、乳腺增生、乳腺纖維瘤、乳腺囊腫、乳腺癌等乳腺病變；(2)患者采用術中冷凍切片進行快速診斷，術后進行傳統石蠟包埋切片病理診斷；(3)數據完整，無明顯實驗設計問題；(4)種族、國籍不限。

1.1.2 排除標準 (1)非定量研究文獻、綜述；(2)采用非通用指標研究文獻；(3)不能獲取全文或無法采集完整數據等。

1.2 資料來源通過計算機檢索PubMed、Medline、Web of science、Cochrane Library(2018年第2期)、中國知網數據庫、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫。檢索時間為建庫至2020年5月1日。

1.3 文獻檢索策略英文檢索詞：“mastitis”、“Hyperplasia of mammary glands”、“Cysts of the breast”、“Mammary cancer”、“Frozen section”等。中文檢索詞：“乳腺炎”、“乳腺囊腫”、“乳腺增生”、“乳腺癌”、“冷凍切片”、“石蠟切片”等。

1.4 文獻篩選和質量評價由兩名(楊波、楊倩)獨立人員根據Cochrane偏倚風險評價工具5.1版，對所有納入文獻進行偏倚評估。評價內容：(1)是否采用隨機方法產生研究對象；(2)是否隱藏分配方案；(3)是否采用盲法；(4)是否選擇性報告；(5)其他偏倚狀況。

1.5 統計學方法采用西班牙拉蒙卡哈爾醫院臨床生物統計組編寫的免費開源軟件Meta-disc 1.4軟件進行統計學分析，使用Revman 5.3進行文獻質量方法學評價，采用Stata 14進行繪制發表偏倚Deek漏斗圖。進行合并靈敏度、特異度和診斷優勢比及95%置信區間(CI)，匯總陽性似然比、陰性似然比等，通過SROC曲線檢測閾值效應，如曲線呈“肩臂”狀分布，表示存在閾值效應，采用擬合SROC曲線和計算AUC合并效應量，AUC值越接近1，診斷價值高；通過χ2、I2判斷納入文獻異質性，如P>0.05，I2≤50%表示不存在異質性；如P<0.05，I2≥50%表示存在異質性[7-8]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初次檢索文獻2429篇，嚴格按照納入標準和排除標準篩選后，最終納入文獻10篇，文獻年限1999年至2016年，共計納入26284病例，均采用石蠟切片作為對照金標準。見圖1、表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究文獻的基本信息

2.2 納入研究的基本特征和質量評價采用Whiting等制訂診斷性實驗質量評價量表QUADAS-2評價納入文獻質量，其條目包括：(1)金標準能否正確區分目標疾病的狀態；(2)待評價實驗和金標準之間是否有合理的時間間隔；(3)所有的病理是否都接受了相同的金標準檢測；(4)金標準的結果解釋是否是在不知曉診斷性實驗結果的情況下進行的；(5)診斷性實驗的結果解釋是否是在不知曉診斷性實驗結果的情況下進行的。見表2、圖2。

表2 QUADAS-2評價量表

圖2 偏倚風險評價結果比例

2.3 Meta分析結果根據納入研究SROC曲線不表現出“肩臂”狀，說明分析結果無閾值效應；Spearman=-0.842，P-value=0.002，SEN和1-SPE為負相關，無閾值效應；采用隨機效應模型進行Meta分析結果為，SEN擬合=0.97[95%CI(0.96，0.97)]，說明冷凍切片診斷乳腺病變誤診率為3%；SPE擬合=0.96[95%CI(0.96，0.96)]，說明漏診率4%；+LR=21.54[95%CI(13.46，34.46)]，+LR>1表明冷凍切片診斷乳腺病變為陽性時，有患病可能；-LR=0.04[95%CI(0.01，0.12)]，-LR=0.01<1表明冷凍切片診斷乳腺病變為陰性時，不能排除患病可能；DOR合并=599.93[95%CI(489.66，735.03)]；AUC匯總=0.9909，說明診斷準確性較高。采用逐一排除法進行敏感性分析，顯示結果穩定。Deek漏斗圖呈現不完全性對稱，提示可能存在發表偏倚情況。見圖3至圖8。

圖3 冷凍切片診斷乳腺腫瘤SEN的Meta分析

圖4 冷凍切片診斷乳腺腫瘤SPE的Meta分析

圖5 冷凍切片診斷乳腺腫瘤+LR的Meta分析

圖6 冷凍切片診斷乳腺腫瘤-LR的Meta分析

圖7 納入研究的SROC曲線

圖8 Deek漏斗圖

3 討論

Meta分析結果顯示冷凍切片在乳腺病變術中的誤診率僅為3%，漏診率為4%。SEN擬合=0.97[95%CI(0.96，0.97)]，SPE擬合=0.96[95%CI(0.96，0.96)]；+LR=21.54[95%CI(13.46，34.46)]；-LR=0.04[95%CI(0.01，0.12)]；DOR合并=599.93[95%CI(489.66，735.03)]；AUC=0.9909。本次研究結果充分表明冷凍切片在診斷乳腺病變中誤診率及漏診率較低，具備較高的臨床診斷價值，基本達到了預期研究目標，但是對于冷凍切片誤診原因仍需要重視，Csernii[4]認為主要與對病變認識不夠、冷凍切片質量較差、取材未取到病變及忽視結合大體進行診斷等因素有關，因此切片實際制作過程中應盡量避免以上因素的干擾。

目前關于冷凍切片在乳腺病變中的診斷價值相關文獻報道較多，然而多數研究具有明顯的缺陷，如林燕玲等[19]等雖然樣本量達到了576例，但未進行雙盲對照研究，選擇具有一定的偏倚性，結論有一定局限性。郭霞[13]等雖有隨機對照試驗，但總體樣本量偏少，僅有275例，樣本量太少無法避免陰性結果的產生，且文中并未闡明如何隨機分組。本次研究通過Meta分析法系統性評價了冷凍切片在乳腺病變中的診斷價值，其優勢在于把前人的研究進行歸納總結，通過增大樣本量來增加結論的把握度，解決研究結果的不一致性，避免了單個小樣本臨床試驗的局限性，有效的克服以上單一研究的不足，使分析的結果更為全面和可靠，結論更具說服力。

綜上所述，冷凍切片在乳腺病變術中的誤診率僅為3%，漏診率為僅為4%。冷凍切片雖然受到技術限制，但誤診率和漏診率均處于較低水平，較之傳統石蠟切片具備不可比擬的優勢，擁有較高的推廣價值，從而為冷凍切片在乳腺病變術中診斷提供了良好的依據。但本研究最大不足之處在于納入文獻總體質量不高，且多為較早期文獻，近5年文獻僅有3篇，因此建議今后設計大樣本的隨機對照研究進一步明確冷凍切片的價值所在，本次研究僅供參考。