神經突方向離散度和密度成像技術在腦膠質瘤術前分級中的應用

王 敏，姚佳琪，馬東輝，黃小盼，韓鴻宇，王 紅

新疆醫科大學第二附屬醫院影像科，新疆 烏魯木齊830011

作為神經系統中最常見的腫瘤，膠質瘤全球每年發病率約為7/10萬［1］，具有預后差，復發率及病死率高的特點。惡性程度相對較低的Ⅰ～Ⅱ級膠質瘤稱為低級別膠質瘤（LGG），腫瘤細胞主要以局限性生長為主，細胞增殖速度慢，腫瘤分化程度高，但仍有一定惡變傾向；Ⅲ級和Ⅳ級膠質瘤屬于高級膠質瘤(HGG)，細胞密度升高，核分裂增加，其發病率為（3～5）/10萬，多發于50～60歲老年人［2］，細胞異型性大，分化差。Ⅳ級以膠質母細胞瘤最為常見，惡化程度最高，約占原發性腦腫瘤的50%，特征為高死亡率和高復發率，預后極差，總生存率為14月［3］。目前，手術切除和術后輔助放化療仍是膠質瘤的最佳治療方案。正確的術前診斷和術前分級，正確的病變范圍定位，是選擇治療策略、評估放化療和預后生存率的關鍵步驟。當前，組織病理學檢查是膠質瘤分級的最可靠的依據，但侵入性檢查伴有一定的風險。

2012年Zhang等［4］提出神經突方向的離散度與密度成像（NODDI）技術，采用更類似人腦活組織生物物理模型，利用不同強度的擴散梯度提供比擴散張量成像更具體的指標來描述細胞微觀結構。它具有臨床可行的成像原理，將研究的范圍從腦灰質擴展到了腦白質。目前，應用NODDI進行臨床研究包括正常的大腦發育和衰老、神經紊亂和大腦連通性及顱腦腫瘤［5］。研究發現，經過完善原始數據信息能夠進一步提高NODDI膠質瘤分級的準確性和可靠性［6］；有學者從ROC曲線中發現腫瘤實質區的神經突內體積分數（FICVF）對腫瘤分級具有良好的效能，通過綜合考慮患者年齡變量和FICVF平均值在腫瘤實質和瘤周區域的差異性，可以獲得膠質瘤分級診斷的最高性能［7］；也有研究證實FICVF在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級之間均具有顯著差異，而神經突方向離散度（ODI）僅在Ⅱ級與Ⅲ級之間、Ⅱ級與Ⅳ級之間具有顯著差異，Ⅲ、Ⅳ級之間診斷效能較差［8］。但NODDI技術運用于膠質瘤疾病的研究目前還比較局限，結論均有一定差異，但大體表現出較高的臨床價值。本文欲初步探討NODDI新技術在腦膠質瘤術前分級及定位的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年10月～2020年10月的27例經術后病理證實的腦膠質瘤患者。納入標準：所有患者均有明確的術后病理結果；均于術前或者放化療治療前配合行頭顱MRI平掃、軸位高級擴散掃描及MRI增強掃描，且圖像資料齊全清晰；檢查前患者已進行治療手段；排除標準：掃描前已經接受相關治療者；病變內部大范圍的出血、壞死，病變實質顯示不佳者；病理結果不明確；造影劑過敏或長時間檢查難以配合患者；圖像質量難以分析；MRI檢查禁忌癥的患者。其中男性14名，女性13名，年齡50.11±11.12歲。低級別膠質瘤11例，其中男5例、女6例；高級別膠質瘤16例，其中男9例、女7例。所有患者影像學檢查前均簽署MR增強掃描知情同意書。

1.2 檢查方法

所有患者均于術前采用Philips Achieva TX 3.0 T MR成像系統，32通道高分辨頭顱線圈。取仰臥舒服體位進行掃描。常規序列包括頭顱平掃及增強掃描，后行軸位高級擴散掃描，常規掃描序列參數：T1WI：TR/TE 3000 ms/80 ms，視野230 mm×187 mm×119 mm，矩陣128×128，層厚/層間距5 mm/1 mm。T2WI：TR/TE 3000 ms/80 ms，視野230 mm×185 mm×119 mm，矩陣128×128，層厚/層間距5 mm/1 mm。FLAIR：TR/TE 11000 ms/36 ms，視野230 mm×199 mm×119 mm，矩陣128×128，層厚/層間距5 mm/1 mm。增強掃描對比劑選用釓噴酸葡胺注射液（Gd-DTPA，拜耳），劑量0.2 mL/kg。擴散峰度成像（DKI）掃描參數為TR 8700 ms，TE 88 ms，視野220 mm×220 mm，層厚4.0 mm，b 值為0、1000、2000 s/mm2，每個非零b值32個方向，DKI采集時間為10 min。

1.3 數據分析

將掃描得到的DKI 中的DICOM 文件轉換成4dNIfTI文件，使用MRIcron軟件選定病變層面最大的層面進行勾畫，在Matlab R2013a利用NODDI編碼程序經過后處理最后得到FICVF圖、ODI圖和各向同性體積分數（VISO）圖。

興趣區（ROI）的選?。河?名放射科主治醫師共同合作分析圖像，意見有分歧時協商一致，分析結果過程保持“三盲”。將各類參數圖像導入Image J軟件，對比同一層面的平掃和增強圖像，勾畫腫瘤實質區域、瘤周水腫區以及相對應的對側正常腦白質區域（腫瘤明顯強化的病例選擇T2WI-SPAIR序列作為參考，無強化或輕度強化的病例則以高b值的擴散加權成像及T2WI-SPAIR相對照），至少選擇病變顯示最大層面及鄰近的5個層面，每一個層面至少勾畫5個ROI區域，ROI面積控制在變動不超過50 mm2，分別測定FICVF、ODI、VISO平均值。

1.4 統計分析

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。運用K-S檢驗進行正態性檢驗，均為非正態性數據，因此以中位數（四分位間距）表示，高、低級別膠質瘤實性成分與瘤周水腫獨立組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，分析NODDI參數適合作為膠質瘤診斷的預測指標采用ROC曲線，并計算曲線下面積。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

27例患者中，低級別膠質瘤11例（圖1），其中毛細胞型星形細胞瘤1例，少突膠質細胞瘤7例，少突-星形細胞瘤3例；高級別膠質瘤16例（圖2），其中間變性星形細胞瘤3例，間變性少突膠質細胞瘤1例，間變性少突-星形細胞瘤1例，多形性膠質母細胞瘤11例。所有術后病理證實為腦膠質瘤病的患者中，高級別膠質瘤腫瘤實質區域的FICVF、VISO高于低級別膠質瘤組（P＜0.05，表1）；高級別膠質瘤組腫瘤實性區域ODI值高于低級別組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。在腫瘤實性區域，FICVF、ODI、VISO 3個參數ROC曲線下面積分別為0.82、0.71、0.61（表3），其中FICVF、ODI可以作為診斷的依據（P＜0.05），而VISO 不適合作為診斷的依據（P＞0.05），且FICVF具有最大的診斷效能，靈敏度和特異度分別為92.60%和66.70%，即診斷效能方面，FICVF＞ODI＞VISO（圖3）。高低級別膠質瘤瘤周水腫區域的參數值（表2）。在瘤周水腫區域，高級別膠質瘤的FICVF、ODI、VISO值均高于低級別組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

圖1 女性，42歲，左側額葉少突膠質細胞瘤Fig.1 Female,42 years old,oligodendroglioma of left frontal lobe(gradeⅡ).

圖2 女性，55歲，右側半卵圓中心間變型星形細胞瘤Fig.2 Female,55 years old,anaplastic astrocytoma of right centrum semiovale(grade III).

dMRI的擴散主要是根據細胞內外的水分子擴散運動從而提供細胞完整性和微觀結構信息［9］，擴散加權成像與擴散張量成像其二者基于水分子擴散呈自由擴散、非受限模型，本質上反應的是總體、非特異性的結構變化，因而不具體考慮單個組織的微觀結構特征，如細胞外空間，軸突等［10-11］。因此，平均擴散率或分數各向異性的變化可能不歸因于組織微觀結構的特定變化，故無法反映非高斯分布的水分子擴散情況。DKI是近年來研究的熱點［12］，雖然它通過峰度值來反應擴散運動偏離高斯分布的程度，但僅僅是在數字層面上對微米量級的水分子運動的描述，無法反映活體組織生理物理機制的微觀改變。NODDI技術則采用了更貼合人類大腦真實微觀結構的三室生物物理模型，“三室”也就是神經突內水的受限擴散/細胞內水分子擴散、神經突外水的受阻擴散/細胞外水分子擴散以及腦脊液中自由水的各向同性擴散。這3種空間的水分子擴散特點均不相同，從而產生3種特異的MR標準化信號。通過對獲得信號的分離，可以獲得3個重要指標，分別為FICVF、ODI、VISO，其中第一個指標主要用來反應神經突的密度，第2個指標主要用來量化神經突起的方向變化，而腦脊液體積分數用來反映自由水的擴散運動。

表1 高、低級別膠質瘤腫瘤實質區域參數值Tab.1 Parameter values of parenchymal regions in high-grade and low-grade gliomas

表2 高、低級別膠質瘤瘤周水腫區域參數值Tab.2 Parameter values of peritumoral edema regions in high-grade and low-grade gliomas

表3 膠質瘤腫瘤實質參數值對患病的診斷ROC分析Tab.3 ROC analysis of parenchymal parameter values for diagnosis of gliomas

圖3 高低級別膠質瘤腫瘤實質區域NODDI序列參數ROC曲線Fig.3 ROC curve of NODDI sequence parameters in the parenchymal region of high and low grade gliomas.

為更準確的描述腫瘤實性成分、瘤周水腫及對側正常腦白質3種不同區域的微觀結構的不同，本研究參考Zhao等［7］采用的研究方法，通過選取腦膠質瘤患者的這3種不同區域作為感興趣區進行比較分析，發現參數值的定量變化差異均有統計學意義，這可能與微觀結構的細小變化有關。結果顯示，在腫瘤實質區域，高級別組的FICVF、ODI及VISO值均高于低級別組，這與既往研究基本一致［13］，考慮是隨著膠質瘤分級的增加，腫瘤會表現出更多的核異形性、多樣性，以及更多的血管細胞壞死。膠質細胞彌漫性過度增生，導致密度越高，神經內空間體積越大，導致FICVF值的升高。另外，腫瘤細胞沿著血管和神經軸突周圍浸潤性生長，常常伴隨著白質神經纖維束的降解和破壞，引起微觀結構的變化和軸突束中的分散性較高，導致ODI升高［14］。細胞外成分主要由膠質細胞和腫瘤細胞構成，組織中水分子擴散能力主要取決于細胞外成分，故高級別膠質瘤因其細胞增殖及微血管密度升高，導致其表現為更高的VISO值；另一方面，膠質瘤因其血管內皮因子及水通道蛋白表達明顯增強，破壞了血腦屏障，使得水分子、血漿蛋白從微血管中滲出，從而導致腫瘤組織周圍的“血管源性”水腫［15］，高級別膠質瘤比低級別組更具有侵襲性，并滲透到周圍腦組織，腫瘤浸潤會影響正常腦組織的完整性，從而減少瘤周區擴散的障礙和限制。既往研究設想在瘤周水腫區域，HGG 組的FICVF 值低于LGG 組，LGG 組的FICVF 值低于對側正常腦白質區；但本研究中除了HGG組的瘤周水腫區域的FICVF值較對側正常腦白質區域的FICVF值低，高級別膠質瘤組較之低級別組的瘤周水腫區域均表現為更高的VISO 值、FICVF 值和ODI值，這與既往文獻設想有一定偏差。筆者認為瘤周區域除了因微血管損害引起的水腫外，還應考慮到瘤周區域仍有大量腫瘤細胞浸潤性生長［16］，從而導致水腫區域內細胞密度升高，水分子擴散明顯受限，從而導致NODDI參數水平的升高。

本研究ROC曲線表明，FICVF對膠質瘤術前分級的判讀價值最高，在Ⅳ級膠質瘤中FICVF平均值明顯升高，提示FICVF與腫瘤細胞密度呈正相關。通過對ROC曲線的分析，當FICVF＞0.324、VISO＞0.158時，高級別膠質瘤可能性較低級別組可能性大，而當FICVF＜0.324、VISO＜0.158時，應考慮到低級別膠質瘤可能性大。

本研究的局限性主要體現在以下方面：第1，樣本數量有限，對于腫瘤疾病這類精細的結構改變的微觀描述的效能不能完全確立，有賴于今后更大規模的數據來體現NODDI技術的優勢；第2，ROI是人為繪制，無法保證每次的準確性及可重復性，基于ROI的測量方法可能會導致某些偏差；第3，NODDI模型是物理學模型，我們的擴散梯度和體素大小的方向設置可能沒有優化，提供的參數的本質是現象學的擬合，可能表示的是微結構特征的混合，而不是對特定組織特性的明確量化[17]，其對腫瘤組織微觀結構的描述仍需要擴展。第4，NODDI的掃描時間常、擴散參數不穩定性等缺陷仍需要磁共振技術的進一步發展。

綜上所述，NODDI技術能夠提供定量指標來幫助膠質瘤的精準術前分級，且較其他功能成像表現出更高的診斷價值，參數中FICVF具有最高的診斷效能，可以利用其來描述膠質瘤腫瘤實質及瘤周水腫區域的微觀結構改變。NODDI技術使更準確的無創性膠質瘤術前分級成為可能。