急性基底節區梗塞患者的語言功能與不同程度膽堿能通路損害的相關性

袁錫球，黃龍龍，黃志強

東莞市人民醫院神經內科，廣東 東莞523000

腦梗塞患者常伴有語言功能損害［1-3］，傳統的觀點認為失語癥系由大腦優勢半球皮層經典語言區病變所致，基底節區等皮層下結構被認為是語言不能區［4-5］。隨著現代影像學檢查技術的不斷發展及應用，皮質下結構損害所致的失語癥越來越多地被識別，并命名為皮質下失語［6-8］。目前，腦卒中后失語癥的治療手段以針灸、語言訓練為主［9］，最近越來越多的研究結果顯示以多奈哌齊為代表的膽堿酯酶抑制劑可有效改善腦卒中患者的失語臨床癥狀［10-11］。但目前關于皮質下結構在語言過程中所起的作用尚不十分明確。鑒于膽堿能通路主要分布在皮質下白質結構，膽堿能抑制劑藥物可改善腦卒中患者的語言功能損害，有理由推測分布在皮質下結構的膽堿能通路可能參與了卒中后失語的發病機制。目前國內外關于膽堿能通路與卒中后失語的相關性研究報道甚少。本課題針對膽堿能通路病變損害的不同程度對底節區梗塞患者語言功能損害特點的研究，擬進一步闡述皮質下失語的臨床特點及可能發病機制，為探索失語癥有效治療手段提高實驗資料及理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為一項前瞻性研究的回顧性分析。收集2018年10月～2020年10月東莞市人民醫院神經內科收治的初次發病并伴有語膽堿能通路損害的202例患者，其中135例伴有語言功能損害的患者。納入標準：所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的相關標準；經顱腦MRI檢查證實為基底節區腦梗塞；漢語失語檢查法確診存在語言功能損害；對本研究內容知情了解，自愿參與本研究，簽署知情同意；依從性強，可配合檢查。排除標準：非首次發??；顱腦MRI證實是皮層梗塞及合并的腦葉皮層的梗塞；合并心、肝、腎、肺等重要臟器功能障礙及腫瘤性疾??；文盲、視力及聽力障礙、癡呆、意識障礙不能配合。

入組的135例患者中男性81例，女性54例，年齡66.97±8.30歲，受教育年限7.32±1.68年；吸煙史76例，飲酒史79例；高血壓94例（收縮壓：154.71±14.58 mmHg、舒張壓：86.36±4.86 mmHg）；糖尿病56 例（5.86±0.56 mmol/L）；高低密度脂蛋白（LDL-C）79 例（3.42±0.40 mmol/L）；高同型半胱氨酸（Hcy）80 例（14.96±3.65 mmol/L），高尿酸40 例（290.10±82.08 μmol/L）。有語言功能損害與無語言功能損害組在性別、受教育年限、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病等一般資料差異無統計學意義（P＞0.05，表1）。本研究已獲得東莞市人民醫院倫理委員會批準，所有患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 臨床資料及量表評定

1.2.1 臨床資料的收集 記錄所有患者的一般資料：包括性別、年齡、身高、體質量、利手、教育程度、血壓、既往史、用藥史、飲酒史、吸煙史、家族史；患者均完成血常規、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸（Hcy）、肝、血肌酐、尿酸、電解質、尿酸、空腹血糖、糖化血紅蛋白及顱腦MRI+DWI+MRA+SWI、心臟彩超、頸動脈血管彩超、心電圖、肝膽胰脾彩超；根據顱腦MRI影像計算腦梗塞病灶體積:先計算梗塞病灶的層面數，各梗塞層面面積×層距（mm×mm）。顱腦核磁共振掃描儀（西門子，型號：Skyra 3.0T）參數設置：T1加權成像回波時間20 ms、重復時間1909 ms，320×224矩陣；T2加權成像回波時間125 ms、重復時間5000 ms，320×320矩陣；液體衰減反轉成像回波時間159 ms、重復時間8505 ms，256×192矩陣；彌散加權成像回波時間81.70 ms、重復時間4800.00 ms，矩陣128×130；磁敏感加權成像回波時間47.50 ms、重復時間78.60 ms。

1.2.2 量表評定（1）膽堿能通路高信號評分量表（CHIPS）［12］：采用解剖標志在三腦室和四腦室層面的4個軸位像上，內側通路（扣帶回白質）和外側通路(外囊和半卵圓中心)被分成10個區域。從下往上依次為低外囊層面、高外囊層面、放射冠層面和半卵圓中心層面，低外囊層面分為前區和后區（左右共4區）；高外囊層面分為前部、后部和扣帶回區（左右共6區）；放射冠層面分為前區、后區和扣帶回區（左右共6區）；半卵圓中心層面分為前區和后區（左右共4區）。每個區白質損害的程度分為3級，正常為0分，累及區域的1/2以下為1分，累及區域的1/2以上為2分。左右側分別評分。從下往上，由于膽堿能纖維向上投射并在白質內分散，每一層面有不同的加權系數，層面1為4，層面4為1。單側半球最大最終分為50分，雙側最大為100分（圖1）。按CHIPS得分結果分成輕度異常（1～3分）組（A組）、中度異常（4～7分）組（B組）、重度異常（≥8分）組（C組）；（2）標準漢語失語檢查量表（ABC）［13］：包括談話、聽理解、復述、命名、閱讀、書寫、結構與視空間、運用8個分測驗，用于區分失語類型及判斷嚴重程度。并根據其談話、聽理解、復述、閱讀及書寫等項目的得分分為輕、中、重度3組；患者得分超過該項目總得分的75%者為輕度，占總分51%～75%者為中度，低于51%為重度。

1.3 統計學方法

采用SPSS24.0統計軟件進行數據分析。計數資料采用百分比描述，兩組間比較行χ2檢驗；符合正態分布和方差齊性的計量資料以均數±標準差表示，組間比較行兩樣本t檢驗及單因素方差分析；危險因素篩選采用回歸分析比較。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 伴膽堿能通路損害的急性基底節梗塞患者語言功能損害的特點

圖1 膽堿能通路示意圖Fig.1 Schematic diagram of cholinergic pathway.

病灶在側腦室、放射冠、內囊后肢的患者容易合并語言功能損害（圖2）。根據ABC評分量表，入組患者的語言功能損害主要表現為：（1）談話項目：患者在語言流暢度及構音損害為主，大部分表現為非流利性構音障礙，介于流利與非流利之間，呈中間型失語癥表現，僅在重度異常組出現12例患者呈典型的運動性失語表現，構音方面損害主要表現在韻母發聲損害為主，如：尺（che）、哥（guo）、窗戶（qiangfu）、汽車（qicie）；（2）理解項目：大部分患者在問題“每年中秋節在端午節前先過嗎？”、“在北京七月下雪嗎？”、“農民用斧頭割草嗎？”、“冰在水里會沉嗎？”4個問題出錯幾率高；（3）復述項目：患者在“所機全微他”分項目復述困難；（4）命名項目：患者主要在列名分項目的構詞障礙，反應命名項目在“天黑了什么可以使房間亮？”及“用什么點煙？”得分低；（5）閱讀項目，患者在指令動作并執行、讀句選答填空分項目得分低；（6）書寫項目：大部分患者在聽寫部分、寫病情兩分項目得分低，出現較明顯的字形、字音、字義的錯寫，寫病情方面大部分患者語句簡單、缺乏主謂賓、語法結構；（7）結構與視空間項目：患者空間感差，大部分存在以平面圖替代空間結構圖（圖3）；（6）運用及計算項目患者大部分保留，得分較高。

圖2 語言功能損害患者常見的梗塞位置Fig.2 High incidence of infarction in patients with language impairment.

圖3 語言功能損害患者聽寫、空間畫圖及自主書寫項目Fig.3 Dictation,spatial drawing and autonomous writing of patients with language impairment.

2.3 伴膽堿能通路損害的急性基底節梗塞患者語言功能損害的危險因素分析

合并吸煙、飲酒、高血糖、高LDL-C、高血壓、高同型半胱氨酸血癥患者比例高，經兩獨立樣本比較有語言功能損害患者與無語言功能損害患者兩組，結果顯示：年齡（F=8.95，P=0.003）、梗塞體積（F=21.29，P=0.000）、高Hcy（F=5.05，P=0.026）、高低密度脂蛋白（F=4.37，P=0.038）、飲酒史（χ2=4.17，P=0.041）的兩組差異有統計學意義（表1）；Logistic 回歸分析結果顯示年齡（OR=0.871，95%CI=0.820～0.924，P=0.000）、高Hcy（OR=0.781，95%CI=0.689～0.885，P=0.000）、梗塞灶體積（OR=0.990，95%CI=0.985～0.994，P=0.000）是發生語言功能損害的危險因素（表2）。

表1 有語言功能損害與無語言功能損害組的臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical features between Group with and without language impairment

表2 語言功能損害患者的相關影響因素Logistic回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of related influencing factors in patients with language impairment

2.4 ABC量表評分對比

3組患者的ABC量表評分（表3）。3組單因素方差分析并經兩兩比較，結果顯示，在談話、理解、命名、閱讀、書寫、結構與視空間6個項目，得分差異有統計學意義（P＜0.05，表4）；在復述項目，A組與B組、C組與A組之間差異有統計學意義（P=0.000），C組與B組差異無統計學意義（P=0.244）；3組在運用、計算項目得分經兩兩比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 患者ABC量表評分比較Tab.3 Comparison of standard ChineseAphasia Checklist scores among the patients(Mean±SD)

3 討論

有研究發現，以基底節區損害為主的疾?。ㄈ绺味範钭冃裕?4］、帕金森?。?5］及累及基底節區的腦血管?。?6］）等均可出現語言功能損害的臨床表現，進一步研究發現基底神經節病變導致的語言障礙不同于皮質病變導致的語言障礙［17］，表現在不同的語言結構層次上，包括音位層面［18］、詞語形態層面［19］及句法層面［20］。利用現代影像學技術研究發現人類基底神經節的功能不僅是一個接受皮質運動管理、參與運動控制的結構，還是一個與其他功能皮質組成神經回路，參與語言、計劃、執行等高級神經功能的結構［21-22］，因此將底節性失語作為一種獨立的失語類型。

本研究發現伴有膽堿能耐通路損害的腦梗塞患者，病灶在側腦室、放射冠區、內囊后肢為患者出現語言損害的高發部位，說明底節性失語病人所發生的語言障礙可在非優勢側病變時發生。談話方面損害主要表現在字音或語調發音不準，但不偏離原來的音位，不影響對患者說話內的理解。命名方面，患者對詞命名、顏色命名、反應命名均較好，但在列名計分項有較明顯障礙。朗讀、文字的理解較好。自主書寫方面，表現為書寫字形結構的各種缺陷，如筆劃、偏旁的遺漏、添加，構字中近形替代、近義替代、近音替代明顯；在寫病情項目時，存在較多語法錯誤。本研究出現的以上語言功能損害特點與既往研究結論相似［23-24］。

另外，本研究進一步發現：既往研究顯示復述相對保留，但同時發現患者對長句復述差，對較復雜的口頭指令執行障礙，原因考慮可能與梗塞病灶體積大小有關；既往研究發現腦梗塞后出現語言功能損害的發生率為35%［25］，本研究202例患者中出現語言損害的病例數為135例，發生率66.8%（P=0.00），說明伴有膽堿能通路損害的患者出現語言功能損害的發病率高；CHIPS中度、重度異?；颊邔Ρ容p度異?；颊咴谠谡勗?、理解、閱讀、命名、書寫、結構與視空間6個項目得分差異有統計學意義，研究結果表明伴隨膽堿能通路損害程度加重，患者語言損害的程度亦隨之加重。分析原因可能為膽堿能通路經過低外囊層面、高外囊層面、放射冠層面和半卵圓中心4個層面，這4個層面分布著許多神經傳導束、傳導通路、神經網絡，主導人體的肢體運動及動作精確性等眾多復雜功能，膽堿能通路損害提示了椎體系、椎體外系、視放射通路也伴隨出現損害的可能［26］；另外，本研究不同于既往研究的原因不排除為本研究樣本量偏小的可能，這也有待進一步的研究證實。

表4 患者的ABC評分量表各分項目得分方差分析Tab.4 Analysis of variance of each sub-item score of theABC scoring scale for the patients

本研究發現伴膽堿能通路損害的腦梗塞患者出現語言功能損害與年齡、梗塞病灶體積大小相關，與既往研究相似。已有的研究表明Hcy可通過氧化應激損傷等多種機制損傷血管內皮細胞，導致動脈硬化、血栓形成［27-29］，是中重度腦白質變性、腦梗死、動脈粥樣硬化的獨立致病因素［30-31］。除年齡、梗塞病灶體積大小因素外，本研究進一步發現高Hcy也是基底節區腦梗塞患者出現語言功能損害的危險因素，這與部分研究結果相似［32］。但高Hcy是否可導致腦梗塞患者出現語言功能損害及相應的病理機制，有待進一步的研究證實。

本研究仍存在一些不足：首先，本研究的樣本量偏小，可能會直接影響到分析的準確性；其次，本次研究的結果Logistic回歸分析發現年齡、高同型半胱氨酸及梗塞病灶體積大小是伴膽堿能通路損害的基底節區梗塞患者出現語言功能損害的危險因素，因此本研究的不足也包括未能排除其他危險因素可能存在的影響作用，如腦白質疏松、萎縮程度、服藥史、遺傳史等；另外，本研究采用的是CHIPS量表、ABC標準操作量表進行膽堿能通路損害程度、語言功能損害程度的診斷，可能存在人為主觀因素導致判斷結果的誤差，缺乏了定性的金標準。因此，在以后的研究設計中，需擴大樣本量，使用國際統一的診斷標準以減少異質性和提高統計分析的準確性。

綜上所述，基底節性失語是一種重要的失語類型，患者語言功能損害的程度可能與其膽堿能通路的損害程度相關，同時高齡、高Hcy及梗塞病灶體積大小是基底節區梗塞患者出現語言功能損害的危險因素。膽堿能通路是中樞神經系統重要的結構，且膽堿能系統在腦卒中后失語發病機制過程中存在一定的作用。因此，對膽堿能通路在腦梗塞患者的語言功能損害作用的進一步研究，可能為探討腦卒中后失語癥患者的藥物治療提供研究方向。